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1、出血性疾病,南昌大学第一附属医院血液科黄瑞滨,1,1、什么是出血性疾病？你遇到的出血性疾病？为什么会发生出血？正常人体如何止血？2、出血性疾病如何分类？各类出血性疾病的的特点？3、如何诊断出血性疾病？,2,一、几个概念和机制：,1、出血性疾病：由于先天或获得性因素导致止血、凝血及纤维蛋白溶解等机制的缺陷或异常而引起的一组以自发性出血或血管损伤后过度出血或出血不止为特征的疾病。特点：A、即往或近期有反复出现、不易解释的自发性出血或血管损伤后过度出血或出血不止的病史，出血的程度及频度与局部损害多不成比例；B、一般的止血治疗效果差；C、先天和遗传因素在此类疾病中占一定比例；D、多数患者可发现肯定的止
2、血筛选实验异常。2、止血：人体血管受到损伤时-血液自血管外流或渗出-生理性反射-出血停止。,3,3、正常止血机制：,机体的正常止血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，正常的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子的作用是主要的。 正常止血是：血管收缩；血小板等有形成的分的粘附和聚集；血液凝固这三方面的有效结合。同时机体通过各种调控机制将这些止血过程限制在局部范围。一旦止血屏障建立，血管壁的抗凝作用和凝血过程所激活的纤溶系统以及其它抗凝物质则发挥主导作用。一方面，在未受损的血管部分，血流维持正常；另一方面，当受损血管修复后，该处的血凝块渐渐地溶解，局部血管再通。总之正常止
3、血的动态平衡，就是保证与生命活动相容的止血过程。,4,正常止血机制及血栓与止血常用筛选试验检测环节,5,4、血液凝固（凝血）：,是指血液由流动状态变为凝胶状态，它是十分复杂的理化反应。肉眼可见的血块形成既是纤维蛋白形成的物理现象，也是一系列酶促生化反应的终点，整个过程涉及许多凝血因子。 是无活性的凝血因子被有序地、逐级放大地激活-变为具有蛋白降解活性的凝血因子的系列酶反应过程。,6,7,正常凝血机制,8,二、出血性疾病的分类：按病因和发病环节,（一）、血管因素： 先天性或遗传性： 遗传性毛细血管扩张症-皮肤及黏膜上出现鲜红色或紫红 色的毛细血管扩张，按压可以消退，可见小动脉搏动；表现为同一部位
4、反复出血 获得性：过敏性紫癜-大小不一、分批出现、对称分布、主要分布于下肢的伸侧和臀部，可以同时或先后出现关节、腹部、肾脏症状及神经症状 感染、过敏、化学物质及药物、营养不良、代谢及内分泌障碍等。,9,（二）、血小板因素：,血小板数量异常： A：血小板生成减少-AA、白血病 B：血小板破坏过多-ITP C：血小板消耗过度-DIC D：血小板分布异常-脾功能亢进 E：原发性血小板增多症 F：继发性血小板增多：脾脏切除后,10,血小板质量异常,遗传性：血小板无力症;巨大血小板综合征获得性：药物、感染、尿毒症,11,（三）、凝血因子质、量异常,先天性或遗传性：血友病-：男性发病，女性携带，脐带残断出
5、血等获得性：肝病、维生素K缺乏、鼠药中毒,12,（四）、抗凝及纤维蛋白溶解异常,主要为获得性：肝素过量、香豆素药物过量及敌鼠钠中毒、蛇咬伤等,13,（五）、复合性因素,先天性或遗传性：VWD获得性：DIC,14,三、出血性疾病的诊断,在各类出血性疾病中，血小板减少最为常见，占总数的3050%；其次为血管结构及功能异常性疾病，占2040%；由凝血因子缺陷所导致较为少见，占515%。,15,诊断步骤：,先常见病、后少见病及罕见病，先易后难，先普通后特殊的原则，逐步深入进行程序性诊断。 是否出血性疾病-大致区分是血管性、血小板性还是凝血障碍-数量或质量缺陷-初步确定是先天性、遗传性或获得性-进一步确
6、定其准确性质。如何诊断？-结合病史（出血特征、诱因、基础疾病、家族史营养）、体征（出血体征、相关疾病的体征、一般体征）、实验室检查。,16,（一）病史：,必须包括年龄、部位、出血持续时间、出血量、是否同一部位反复出血、诱因、基础疾病、家族史、饮食、营养状况以及性别等。,17,1、出血发生的年龄：,A、出生后出现的出血，幼年期出血，特别是早期的脐带残端出血，是先天性出血性疾病的重要特征，如血友病和各种先天性凝血因子缺乏等。B、年轻或成年后发生的出血，多为获得性出血性疾病或为其他疾病的一种症状，如ITP及肝胆疾病等。C、老年期出血多与血管周围支持组织的病变及血管病变有关，如老年性紫癜、高血压病、血
7、管硬化性出血等。D、幼年即发生的出血，随年龄增长而逐渐减轻，是血管性血友病及先天性血小板功能缺乏症等的重要临床特征。,18,2,出血与性别：,A、先天性、遗传性出血性疾病中VWD占最大比重, 男、女均可患病；其次为血友病，男性占绝大多数，女性甚为罕见B、在获得性血管、血小板病性出血中，女性多见,19,3、出血的部位：,A、皮肤黏膜出血点、紫癜-血管、血小板异常多见。B、 深部血肿和关节出血-可能与凝血障碍有关C、内脏出血-局部血管损伤、有关脏器病变；重症血小板减少及凝血因子缺乏D、同一部位反复出血：固定性血管病变及损伤-如遗传性毛细血管扩张症,20,4、出血频度,A、经常性严重出血-严重的先天
8、性凝血机制障碍性疾病及血管疾病（血友病、重症VWD）、严重肝病B、间隙性反复出血-可能为变态反应形态疾病-ITPC、随年龄增加而减轻：先天性血管血小板功能异常或凝血因子缺乏D、一过性-获得性,21,5、诱因：,无诱因的自发性出血：严重的先天性或获得性出血性疾病（如重型血友病及弥散性血管凝血）；小手术、轻度外伤后出血：血友病等遗传性疾病的重要证据药物：妊娠分娩：营养状况,22,伴随疾病：家族史：,23,（二）、体检：,1、出血体征：A、皮肤黏膜下出血-出血点、紫癜、淤斑、血庖、鼻出血、牙龈出血、分布是否对称B、深部组织出血-血肿、关节积血、浆膜腔出血、眼底出血C、内脏出血- 出血范围、部位2、一
9、般体征 如何诊断-一般必须实验室检查,24,（三）、实验室检查：,原则-先筛选试验-再确诊和特殊实验1、筛选试验：A：血管异常-出血时间、毛细血管脆性试验B：血小板异常-血小板计数、血块退缩试验、出血时间、毛细血管脆性试验C：凝血异常-凝血时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶原消耗时间、凝血酶时间,25,2、确诊试验：,A：血管异常-毛细血管镜、VWF、TMB：血小板异常-血小板黏附、聚集试验，血小板形态、血小板相关抗体、血小板膜糖蛋白、血小板生存时间、骨髓病理,26,C：凝血异常,1,凝血第一阶段：APTT延长-VIII、IX、XI、XII 凝血活酶生成及纠正试验-VIII、IX
10、、XI活性减少、缺乏 蝰蛇毒时间（ RVTT）-VII、X、PF3减少或缺乏=相关因子的活性和抗原测定2,凝血第二阶段：PT延长-II、V、VII、X的缺乏或减少-相应的纠正试验 凝血酶原抗原及活性测定、凝血酶原碎片1+2（F1+2）测定3,凝血第三阶段：纤维蛋白原、异常纤维蛋白原、纤维蛋白肽A（FPA）,27,D：抗凝异常：AT抗原及活性、TAT、PC、ACA、FVIII：C抗体E：纤溶异常：鱼精蛋白副凝（3P）试验、FDP、D-D 必要时-特殊实验,28,四、出血性疾病的防治：,（一）、病因防治：1、防治基础疾病：控制感染、治疗肝胆疾病等2、避免接触、使用可加重出血的物质和药物-阿司匹林、
11、抗凝药物,29,（二）、止血治疗：,1、替代疗法：2、止血药物：A、收缩血管、改善血管透性的药物 维生素C、垂体后叶素、糖皮质激素B、合成凝血相关成分需要的药物：维生素K（1、3、4）C、抗纤溶药物-EACA、PAMBA、D、促进止血因子释放的药物：DDAVPE、局部止血药物：凝血酶、立止血、明胶海绵促进血小板生成的药物：TPO、IL-11局部处理：,30,（三）、其他治疗：,1、基因疗法：2、抗凝及抗血小板：消耗性-DIC、TTP血浆置换：手术中药,31,血小板减少性紫癜,血小板减少性紫癜是一组因外周血中血小板减少而导致皮肤黏膜及内脏出血的疾病-临床占出血性疾病的30-50%原因:1、血小板
12、生成障碍-AA2 、破坏或消耗过多-ITP、DIC3 、分布异常:脾亢,32,血小板减少症（immune thrombocytopenia）,免疫性血小板减少症是因血小板免疫性破坏导致外周血血小板减少，临床上以出血为主要表现的最常见的出血性疾病。多见于儿童和青壮年，女性多于男性；根据临床表现、发病年龄、血小板减少持续时间和治疗效果等可分为急性型和慢性型。,33,特点：,1、广泛皮肤黏膜及内脏出血2、血小板减少3、骨髓巨核细胞数发育成熟障碍4、血小板生存时间缩短,34,一、病因和发病机理,病因迄今为止未明。 发病相关因素：感染、免疫因素、肝脾的作用、遗传因素、其他（雌激素）1、感染：询问病史-可
13、以发病前有感染-但是感染不直接导致ITP的发病-2、免疫因素：重要因素。为什么说ITP是免疫性疾病？A、正常人血小板输入ITP患者，其生存期明显缩短（12-24小时）；ITP患者的血小板在正常血浆或血清中，其存活时间正常（8-12天）-患者血浆或血清中可能存在破坏血小板的抗体；B、多数（80%以上）患者可以检测到血小板抗体C、糖皮质激素、血浆置换、静脉注射丙种球蛋白肯定疗效3、肝、脾的作用：抗体产生部位、血小板破坏场所4、遗传因素：HLA-DRW9、DQW35、其他（雌激素）,35,Autoantibody mediated destruction,Platelet Destruction,P
14、latelet Production,T-Cell mediated destruction,Cines DB, Blanchette VS. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.,ITP发病机理示意图,36,二、临床表现,急性型 慢性型好发年龄 儿童 青少年性别 无差异 女性多见起病情况 急剧 缓慢前驱症状 有 少见出血症状 广泛而严重 相对较轻血象 PLT20109/L骨髓象 巨核细胞幼稚型增多 巨核细胞颗粒型增多自然缓解 80%可以 一般不能病程 半年内 半年数年,37,急性型出血严重，可突然发生广泛的皮肤、粘膜出血致皮肤大片瘀斑、血肿或消化道、泌尿道出血，偶
15、因视网膜出血而失明，甚至因颅内出血而危及生命。急性型病程多为自限性，一般4-6周，痊愈后很少复发。 慢性型出血症状相对较轻，常反复发作，每次发作持续数周或数月，甚至迁延数年，很少自然缓解者，经治疗后能达长期缓解者仅10%-15%。 其它 出血过多、病程持续过久可有贫血。反复发作可有轻度脾肿大。,38,三、实验室检查,1、外周血象：血小板计数明显减少，急性型发作期血小板常低于20109/L，慢性型常为30-80109/L，血小板形态大多正常，可见大型血小板（直径大于2.5m）及颗粒减少、染色过深等改变，表示血小板更新加速2、有关血小板的实验室检查：血小板生存时间缩短、毛细血管脆性实验阳性、出血时
16、间（BT）延长，血块回缩不良。血小板聚集功能轻度异常。,39,3、骨髓象：巨核细胞数增加，也可正常，但形成血小板的巨核细胞减少（30%），即成熟障碍。 急性型中幼稚型巨核细胞比例增多，胞体大小不一，以小型为多见，可有空泡、变形、颗粒缺乏等改变。 慢性型颗粒型（过渡型）巨核细胞增多，胞体大小基本正常。4、血小板生存时间：90% 明显缩短（8-12天-12-24小时）6、网织血小板：与血小板生成减少鉴别7、血小板糖蛋白裂解产物：GC,40,四、诊断和鉴别诊断,诊断标准如下： 1、多次化验检查血小板计数减少-假性血小板减少。2、脾脏不增大或仅轻度增大。3、骨髓：巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。4、
17、强的松/切脾治疗有效。5、排除继发性血小板减少症。,41,鉴别诊断：,与能引起血小板减少的其他疾病相鉴别，如系统性红斑狼疮、再障、急性白血病、Evans综合征、脾功能亢进等相鉴别,42,分期,1、新诊断的ITP：指诊断后3个月以内的血小板减少的所有患者2、持续性ITP：指诊断后3-12个月血小板持续减少的所有患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者3、慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的所有患者,43,Acute ITP,Chronic ITP,ONSET,Time,6 months,ITP: phases of the disease,12 months,Chro
18、nic ITP,Persistent ITP,Newly-diagnosed ITP,1 month,T0,1,2,3,1,2,T0,44,五、治疗,治疗应考虑病人的年龄、严重程度、自然病程。 血小板明显减少、出血严重者应绝对卧床休息，防止外伤，避免应用降低血小板数量和抑制血小板功能的药物。 儿童ITP多为急性自限性疾病，80%-90%在病后1年内恢复，而成人ITP多为慢性型，自发缓解少见，因此，成人ITP的治疗就更具有重要性。1、一般治疗：休息、防止外伤、普通止血药物的应用,45,急症处理：,适应症：出血严重，疑有或发生颅内出血，血小板计数小于20109/L，近期手术或分娩；对急性型ITP出
19、血严重，尤其合并颅内出血者可试用A,输注血小板，对慢性ITP一般不宜输注血小板以免产生血小板抗体。B,静脉注射大剂量免疫球蛋白：每天剂量为400mg/Kg，静脉滴注，持续5天，但费用昂贵。C,大剂量激素D,血浆置换,46,2、肾上腺皮质激素：（为本病首选）,作用机理： 抑制血小板抗体的产生 抑制单核巨噬细胞对致敏血小板的破坏 减低毛细血管通透性及脆性 （4）、刺激骨髓造血和血小板向外周释放. 剂量：强的松 1 mg/Kg/日 有效率70%-90%，一般用至出血症状明显改善，BPC正常或接近正常后再用2-3周，激素逐渐减量，最后以5-10mg/日维持3-6个月，并注意激素副作用(无出血,血小板超
20、过3万,不治疗)。,47,3、脾脏切除,治疗原理：去除了产生血小板抗体的主要器官 去除了破坏致敏血小板的主要场所适应症： 正规肾上腺皮质激素治疗3-6个月无效者，或肾上腺皮质激素维持量大于30 mg/日，减量后复发者。对激素治疗有禁忌症51CrR扫描脾区放射指数增高疗效；切脾后有效率 70-90%完全缓解率 45-60%,48,4、免疫抑制剂作用机理：抑制血小板抗体的产生。适应症：对激素治疗无效或效差，激素有禁忌症或维持量大者脾脏切除无效者常用制剂：CTX、VCR、环胞素A等。,49,小 结,出血性疾病是指体内的止血或凝血功能发生障碍引起的皮肤粘膜或内脏自发性出血或轻微外伤后出血不止的一组疾病。特发性血小板减少性紫癜是以外周血血小板减少、骨髓巨核细胞数量正常或增多伴有成熟障碍，临床以出血为主要表现的最常见的出血性疾病。,50,
