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1、创伤后胰岛素抵抗与血糖控制治疗,概 述,将创伤和手术后出现高血糖视为预后不良预警指标, 在危重病治疗中日益受到认同。Dunham 等1回顾3 611 例住院超过3 d 的钝性创伤患者, 高血糖被列为5 项死亡危险因素之一。Krinsley2根据急性生理学与慢性健康状况评分系统 (A PACHE) 评分将1826 例重症监护室( ICU ) 患者分为3 组(0 14 分,15 24 分, 25 分) , 发现每组中高血糖都与病死率相关。源自脑外伤和心脏术后患者的几项大样本临床研究为证明外科高血糖对预后的不良影响提供了更多循证医学支持, 并为针对创伤后的高血糖实施干预提供了理论依据3, 4。,1创
2、伤后胰岛素抵抗,机体遭遇创伤后, 神经内分泌系统迅速激活而进入高分解代谢状态, 提供底物以满足组织修复和炎症细胞代谢使用为初衷。此时, 由于糖原分解和糖异生作用的加强而出现应激性高糖血症,即使是非糖尿病患者, 血糖也常常超过10.0mmo l/L 。近年来研究发现, 除葡萄糖产量增加外, 胰岛素抵抗也是发生创伤后高血糖的重要原因5。,1创伤后胰岛素抵抗,胰岛素抵抗发生后, 组织对体内胰岛素缺乏反应或敏感度下降, 而胰岛素分泌量并不减少, 甚至增加。临床通过血糖胰岛素钳夹技术和检测血糖/胰岛素比值可判断其存在。胰岛素抵抗状态在创伤、烧伤、手术和严重感染后均可发生, 可能与应激激素和炎症介质的作用
3、有关6, 主要体现在骨骼肌细胞, 称为外周胰岛素抵抗。,1创伤后胰岛素抵抗,以往将胰岛素抵抗定位在胰岛素受体( IRS) 水平, 但一项对骨骼肌细胞表面受体和胞内转运信号通路的研究发现, 创伤后IRS 磷酸化水平并无下降, 与IRS 相结合的胞内三磷酸肌醇( IP3) 活性反而增强7, 认为胰岛素抵抗产生于受体后水平, 与传统认识有悖。Krook 等8观察到位于磷脂酰肌醇激酶( PI-3K) 下游的丝氨酸/苏氨酸激酶Akt 胰岛素依赖活性在创伤后下降影响了肌肉组织葡萄糖转运, 而高血糖能部分恢复Akt 活性。作为葡萄糖细胞内转运信号通路的一部分,Akt失活可能是导致外周胰岛素抵抗的信号转导机制
4、。,1创伤后胰岛素抵抗,Rui 等9就肿瘤坏死因子- (TN F-)对IRS 的作用进行了体外试验, 发现TNF-可促使IRS-1 丝氨酸位点(Ser307) 磷酸化, 并通过反馈拮抗该通路对胰岛素的活性依赖, 但是否与体内炎症反应发生后的变化一致有待证实。骨骼肌细胞与脂肪细胞摄取葡萄糖分子通过胰岛素调节的葡萄糖转运体4(GLU T4) 自细胞内膜向外膜移位来实现10。动物实验与临床研究发现, 创伤后GLU T4 数量减少与移位障碍, 并认为是产生外周胰岛素抵抗的主要原因。GLU T4 亦位于PI-3K作用的下游靶位, 以GLU T4 失活解释外周胰岛素抵抗进一步支持抵抗是发生于受体后水平。,
5、1创伤后胰岛素抵抗,胰岛素样生长因子- 1 ( IGF- 1) 与该因子结合蛋白( IGFBP- 1) 水平在创伤后改变被认为对胰岛素抵抗状态的呈现发挥了作用。IGFBP-1 拮抗IGF-1胰岛素代谢样活性, 与糖尿病患者的胰岛素抵抗发生有关。临床中观察到, 在烧伤、手术后及危重病患者体内IGF-1 含量显著下降和IGFBP-1 水平上升11。IGF-1 与IRS 结合形式类同于胰岛素,IGF1/IGFBP-1 失衡在IRS 前发生属于受体前胰岛素抵抗。,1创伤后胰岛素抵抗,IGF 受生长激素- 胰岛素样生长因子轴(GH-IGF-1) 调控, 而IGFBP-1 是在肝脏内合成的, 受血浆胰岛素
6、浓度影响。创伤后体内应激激素与胰岛素含量变化是IGF- 1/IGFBP-1 改变的根本原因。新近发现, 肝脏组织在创伤后同样存在对胰岛素低反应状态, 即细胞表面IRS 和胞内IP3 通路活性下降12, 13。,1创伤后胰岛素抵抗,创伤、感染与手术后患者脂肪分解代谢增强, 循环血中游离脂肪酸增多。过高游离脂肪酸可干扰糖- 脂循环, 通过受体竞争对抗外周葡萄糖利用并增加内生糖产量, 直接造成胰岛素对糖代谢失敏和血糖上升, 这在禁食和能量支持不足时更为显著, 也是创伤后出现胰岛素抵抗的重要原因14。,1创伤后胰岛素抵抗,综上所述, 虽然创伤后胰岛素抵抗已归因于机体的应激与炎症反应, 但抵抗发生的具体
7、部位、途径与分子机制并未弄清。 此外, 胰岛素抵抗状态在急危重症中特别是在休克和严重感染发生后广泛存在, 与单纯由创伤应激诱发的胰岛素抵抗在出现时间、程度和抵抗部位与机制上有无区别亦值得进一步探讨。,2应激性高血糖的控制,应激性高血糖与危重患者预后不良直接关联1- 4。高血糖的发生提示机体处于代谢紊乱状态, 其持续存在则增加了感染的风险。实验发现, 接受葡萄糖注射的大鼠肉芽组织生长不良, 阻碍创伤愈合15。有人研究脑缺血后大鼠的神经系统功能, 认为给予葡萄糖后中枢损伤加剧16。临床中观察到, 高血糖通过增加细胞内乳酸浓度以及氢离子的直接损害等途径导致缺血后中枢内环境失衡恶化和恢复延迟16。血糖
8、控制在外科领域已得到重视, 并成为创伤与危重病治疗策略的重要组成成分2, 17, 18。,2应激性高血糖的控制,2. 1针对创伤后机体应激水平的调控:创伤应激导致高分解状态直接增加葡萄糖产量, 并能诱发组织胰岛素抵抗而减少糖的利用, 是应激性高血糖的直接成因6。创伤后机体应激反应需通过下丘脑- 垂体- 肾上腺轴(HPAA ) 分泌应激激素激活, 而拮抗应激激素分泌或阻断激素对受体的作用则能降低应激水平,实现血糖控制目标。有人观察到肾上腺切除的大鼠在烧伤后未发生高血糖, 而伤后给予酚妥拉明与心得安也具有同样效果, 认为抑制肾上腺皮质功能可阻止高血糖发生19。,2应激性高血糖的控制,动物实验证实,
9、 心得安可逆转由手术造成的外周胰岛素抵抗和组织葡萄糖堆积。但因为应激激素在创伤后参与了机体的多种生理反应, 并被认为是一种自我保护机制, 又出于控制血糖的目的而拮抗应激激素是否有益尚需权衡。,2应激性高血糖的控制,2. 2手术后胰岛素抵抗与术前禁食: 外科手术可诱发胰岛素抵抗状态, 程度与手术创伤的大小一致。对术后胰岛素抵抗行有效的预防措施挑战了延续150年的术前禁食观念, 主张给予一定量的碳水化合物。临床采用术前口服葡萄糖或给予葡萄糖/胰岛素注射治疗, 观察到术后胰岛素敏感性上升30% , 且对手术安全性未造成影响11, 20, 21。由于效果确切,一些国家已经将术前给糖作为围手术期推荐治疗
10、。,2应激性高血糖的控制,在发生胰岛素抵抗的择期手术患者中, 检测肾上腺素、儿茶酚胺、胰高血糖素等应激激素均未发现明显上升, 而游离脂肪酸在禁食后显著高于葡萄糖治疗组, 提示机体在饥饿后出现糖脂循环紊乱是造成术后胰岛素抵抗状态的重要原因11, 21。基于此项原因, 对游离脂肪酸明显升高的创伤患者及早给予营养支持对控制胰岛素抵抗应当有效。,2应激性高血糖的控制,2. 3低热量营养支持: 创伤及严重感染早期与高血糖同步出现分解代谢加强和静息能耗增多, 这一阶段能量补充不可或缺, 一般通过完全胃肠外营养(TPN )或胃肠营养(TEN ) 给予; 但由于外周胰岛素抵抗存在, 高浓度的外源性葡萄糖不被组
11、织利用, 将导致血糖持续增高和创伤应激反应加剧22, 病情恶化。在危重患者营养支持中, 尤其在TPN 治疗中, 伴血糖增高极为多见。采用低热量营养方案有望解决创伤后患者能量补给与防止高血糖发生之间的矛盾。,2应激性高血糖的控制,Patino 等22设计了葡萄糖蛋白为？100 200g/kg1.52.0g 低热量营养配方, 经107 例外科ICU 患者使用证实与传统TPN 治疗相比较高血糖发生率明显降低, 患者的高分解代谢亦得到显著缓解。而采用低糖低脂高蛋白的营养支持方案可在控制高血糖的同时减少胰岛素用量23。,2应激性高血糖的控制,另据报道, 对脑外伤后患者施行低热量TEN2周, 未发现血浆白
12、蛋白、视蛋白减少, 淋巴细胞计数下降等营养缺乏表现, 表明低热量营养支持可满足创伤后机体能量需求。低热量营养为阻止由于营养支持而导致创伤后高血糖加重提供了有效地干预手段,但遗憾的是缺乏对该方案有利于病死率降低、预后改善的临床证据。,3创伤后胰岛素强化治疗,采取胰岛素注射控制高血糖简单、有效, 胰岛素强化治疗不只是将血糖维持在“可接受水平”, 而是不再限制胰岛素用量直至血糖降至正常值(4.46.1 mmol/L )。,3创伤后胰岛素强化治疗,长期以来, 医生对外科高血糖患者胰岛素治疗存在顾虑, 原因包括:认为应激性高血糖是机体在遭遇创伤、感染后代谢系统有益的自身调节。胰岛素抵抗状态下内源性胰岛素
13、并不缺乏。畏惧强化治疗带来的低血糖和其他并发症。虽然在烧伤治疗中有使用大剂量胰岛素的报道, 但其目的更注重于逆转负氮平衡和促进组织愈合而不针对高血糖。,3创伤后胰岛素强化治疗,2001 年van den Berghe 等24在新英格兰杂志报道了1年内1548 例外科ICU 患者随机分组实施胰岛素强化治疗的结果:强化治疗组765例患者病死率比对照组(血糖10.011.1 mmol/L )降低了3.4% , 其中在外科ICU 监护超过5d 的患者病死率由20.2% 降至10.6%;强化治疗可缩短机械通气时间, 减少ICU 住院时间, 并对感染控制与多器官功能障碍综合征(MODS) 预防有益。该研究
14、的治疗目标直指外科高血糖, 预后改善证据令人信服, 既是确立胰岛素强化治疗在外科血糖控制中地位的里程碑, 也是近年来在危重病治疗领域取得的重大临床成就。,3创伤后胰岛素强化治疗,目前胰岛素强化治疗在控制创伤、手术、感染等并发的高血糖时广泛采用, 安全性亦得到证实。在van den Berghe 等24的研究中,分析认为病死率降低、主要预后指标改善与血糖控制水平相一致, 而与使用的胰岛素总剂量无关。另一项对531 例心脏术后患者开展的胰岛素强化治疗亦得出同样结论3。,3创伤后胰岛素强化治疗,虽然外科高血糖的存在与预后不良紧密相关, 但血糖的直接损害作用毕竟有限, 可能更主要的是作为创伤应激强度的
15、一种反应。另一方面, 胰岛素强化治疗对改善预后的效果十分显著, 因此有理由推测血糖控制是否只是胰岛素用量适度的衡量标准, 而胰岛素强化治疗在降低血糖之外能发挥更多有利于创伤后机体恢复的作用。,4胰岛素强化治疗对创伤后代谢和炎症反应的影响,作为体内最重要的合成代谢激素,胰岛素能逆转由于创伤后高分解代谢而造成的负氮平衡状态, 从而促进了伤后组织愈合。烧伤大鼠模型皮下注射胰岛素后观察到尿氨基酸排出量减少, 肌肉重量增加等蛋白合成代谢增强的表现25, 而给予胰岛素/葡萄糖液后可纠正烧伤患者急性期出现的负氮平衡。对烧伤总体表面积超过40% 的重度烧伤患者胰岛素持续给药7d 后行组织活检发现, 胶原合成增
16、加、创面愈合加快。,4胰岛素强化治疗对创伤后代谢和炎症反应的影响,胰岛素治疗还被证实有缩短骨折愈合时间的作用。纠正负氮平衡和促进创伤组织愈合对烧伤患者的预后具有重要意义, 也有利于其他创伤与感染患者的恢复； 但尚不足以诠释外科危重病患者应用胰岛素强化治疗的全部价值, 尤其在感染控制和MODS 预防方面的作用。,4胰岛素强化治疗对创伤后代谢和炎症反应的影响,代谢平衡恢复与组织愈合是一个渐进的过程, 而感染与器官功能不全在创伤早期即可发生, 由于时间滞后, 前者对后者的影响有限。创伤与感染后出现的炎症介质“瀑布效应”已被认为是导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、弥散性血管内凝血(DIC)、MODS
17、 等严重并发症发生的中心环节。胰岛素能拮抗TNF-、巨噬细胞抑制因子等细胞因子的活性, 是体内重要的抗炎物质26。,4胰岛素强化治疗对创伤后代谢和炎症反应的影响,新近对烧伤动物胰岛素治疗的研究发现, 在创面组织内炎性细胞数量明显减少, 白细胞介素- 1( IL - 1)、IL - 6、TN F-、巨噬细胞抑制因子等炎症介质水平下降, 进一步明确了胰岛素的抗炎作用27。笔者目前正在进行的一项创伤后胰岛素强化治疗的临床观察也证实,治疗组患者创伤后第1 日血浆TN F-与IL - 6 水平低于对照组患者28。抗炎作用是否为胰岛素治疗改善危重患者预后的关键所在值得深入探讨。,4胰岛素强化治疗对创伤后代谢和炎症反应的影响,综上所述, 发生在创伤、感染、手术后和其他危重病患者的高血糖已得到越来越多地关注, 危害性被充分认识。急性期胰岛素抵抗导致了创伤后高血糖的发生和加剧, 针对抵抗机制与途径的研究正在逐步深入; 而胰岛素强化治疗的推广则为征服外科高血糖带来曙光。,谢 谢,
