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1、12/9/2022,1,第二十六章 治疗心力衰竭的药物Drugs for the treatment of chronic heart failure,12/9/2022,2,充血性心力衰竭（congestive heart failure ，CHF）心脏收缩和舒张功能障碍，动脉系统供血不足，静脉系统（肺循环和体循环）淤血。,12/9/2022,3,动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心源性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,慢性心衰症状,12/9/2022,4,第一节 CHF的病理生理学
2、及治疗药物分类,一、心力衰竭的病理生理学,12/9/2022,5,（一）CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 影响心功能的因素：收缩性（Ca2+ 收缩性 ） 前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压） 后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、 心室压、dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压 ）,12/9/2022,6,2、结构变化 心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ） 心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增 加，心肌组织纤维化 心肌
3、肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态 和功能改变）,12/9/2022,7,（二）CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化） 1、交感神经系统激活 NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤 血管收缩（后负荷 ） 心率 （耗氧量 ） 2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活 Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达， 心肌肥厚、醛固酮分泌,12/9/2022,8,3、精氨酸加压素增多：收缩血管 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、P
4、GI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）,12/9/2022,9,1.b1受体下调，密度 2.b1受体与G蛋白脱藕联，Gs 心脏对b 受体激动药敏感性 ；cAMP 3.G蛋白偶联受体激酶（GRKs)活性增加 b 阻断药治疗CHF的依据,（三）受体信号转导变化,12/9/2022,10,12/9/2022,11,二、治疗CHF药物的分类（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药1、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等2、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等3、醛固酮拮抗药：螺内酯（二）利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米（三）受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛,12/9/2022,12,（四）正性肌力药
5、：1.强心苷类药：地高辛等2.非苷类正性肌力药：米力农、维司力农（五）扩血管药：硝普钠、肼屈嗪等（六）钙增敏药及钙通道阻滞药 ：匹莫苯、氨氯地平等,12/9/2022,13,第二节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI) 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 贝那普利（benazapril） 雷米普利（ramipril）,12/9/2022,14,血管紧张素原 肾素 Ang 缓激肽 PGI2、NO ACE Ang 失活肽 舒血管 抗生长增殖 收缩血管 促NE释放 促醛固酮分泌 促ET-1分泌 促细胞增殖,ACE抑制剂,12/9/202
6、2,15,1、治疗CHF的作用机制 ACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE Ang 缓激肽降低外周血管阻力，降低后负荷，CO 减少醛固酮释放，减轻水钠潴留，降低前负荷抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚,12/9/2022,16,对血流动力学的影响降低全身血管阻力，CO ，降低左室充盈压，改善心脏的舒张功能；肾血管阻力 ，肾血流量 ，肾小球滤过 ，尿量 。增加运动耐量。,12/9/2022,17,降低交感神经活性（1）阻断Ang作用于交感神经突触前膜AT1受体，减少NA释放，保护心脏。（2）阻断Ang作用于中枢AT1受体，抑制中枢交感冲动的传递。（3）恢复下调的受体数量，增强腺苷酸环
7、化酶活性，降低血中CA含量，提高迷走神经活性。,12/9/2022,18,2、临床应用广泛用于治疗CHF 改善血流动力学，改善左心室功能 提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚 改善生活质量，降低死亡率 为治疗CHF的一线药物，与利尿药、 地高辛合用,12/9/2022,19,二、血管紧张素受体阻断药,氯沙坦（losartan)缬沙坦（valsartan)厄贝沙坦（irbesartan)治疗CHF作用同ACE抑制药完全阻断Ang的作用对缓激肽无影响（避免干咳、血管神经性水肿）,12/9/2022,20,三、抗醛固酮药,醛固酮作用：1.保钠排钾作用2.促生长作用3.阻止心肌摄取NE，增加NE游离浓度，从
8、而诱发冠脉痉挛和室性心律失常。螺内酯（spironolactone) 降低CHF病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。,12/9/2022,21,第三节 利尿药,中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米低效能：螺内酯、阿米洛利,12/9/2022,22,一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外周阻力 后负荷 改善心功能， CO，缓解淤血症状,12/9/2022,23,二、临床应用 轻度CHF单用噻嗪类 中度CHF袢利尿药或噻嗪类和 留钾利尿药合用 重度CHF、慢性CHF的急性发作、 急性肺水肿呋塞米,12/9/2022
9、,24,第四节 受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维地洛（carvedilol ） CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌 RAAS活性 受体下调（ 肌浆网摄入Ca2+，加剧 CHF收缩功能障碍）,12/9/2022,25,治疗CHF的作用机制 一、拮抗交感神经活性。 1、阻断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性 2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进 心肌舒缩功能的协调性 3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻 水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量 4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注 5、卡维地洛阻断受体，降低后负荷
10、。,12/9/2022,26,二、抗心律失常与抗心肌缺血。是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。三、抗氧化和抗炎作用。本类产品中卡维地洛有抗氧化作用和抗炎作用，可发挥心肌保护作用。,12/9/2022,27,临床应用负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用）1.扩张型心肌病的CHF。2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等。3.常规治疗无效者。,12/9/2022,28,应用注意事项1.正确选择适应症，以扩张型心肌病引起的CHF疗效最好。2.长期应用，疗效发挥需23月。3.从小剂量开始（大剂量可加重心衰）。4.合用其他抗CHF药（利尿药、 ACEI、强心苷等）,12/9/2022,29,
11、第五节 正性肌力药物一、强心苷类（Cardiac glycosides) 1775 来源于植物 洋地黄毒苷 地高辛 毛花苷-丙（西地兰） 毒毛花苷-K,12/9/2022,30,化学结构,强心苷= 苷元（配基） 糖甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖,12/9/2022,31,1.苷元：是强心苷作用的关键部位 数目 作用加强 稀有糖 维持久,2.糖,构效关系,12/9/2022,32,一、药理作用 (一）对心脏的作用 1.正性肌力作用（positive inotropic action) 直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞） 收缩加强、敏捷表现： 心脏左室压力上升最大速率（dp/dtma
12、x) 心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速 度加快（敏捷） 左室功能曲线左移、上升（见图）,12/9/2022,33,12/9/2022,34,12/9/2022,35,结果（1） 衰心心输出量衰心 心收缩力 CO 交感张力 外阻 恶性循环，CO进一步减少,强心苷,12/9/2022,36,（2）衰心工作效率 ,室壁张力 T=P（室内压）*R（心室半径） 心肌收缩力 每分射血时间 = 每搏射血时间*心率,作 功,耗氧量,心肌耗氧因素,强心苷,12/9/2022,37,强心苷正性肌力作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（
13、Ca2+内流、释放) 中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位 细胞内Ca2+堆积 后除极与触发活动,（治疗量）,（过量）,接近阈电位 自律性 0相除极速度幅度 传导减慢,12/9/2022,38,2、减慢心率作用（负性频率，negative chrono-tropic action）,正常心率影响小机制：1、心搏出量增强，反射性兴奋迷走神经2、增加心肌对迷走神经的敏感性,12/9/2022,39,12/9/2022,40,（二）对神经和内分泌系统的作用 中毒剂量可兴奋CTZ致呕吐；兴奋交感神经致快速型心律失常；降低CHF患者肾素水平。,12/9/2022,
14、41,（三）利尿作用 强心苷 CO 肾血流量 Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性（四）对血管的作用 正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少。 心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部 血流增加。,12/9/2022,42,二、体内过程 吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少 min毒毛花苷
15、K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少 min 肾排,12/9/2022,43,三、临床应用 1.CHF：增加心输出量，降低舒张末压与容积，改善血流动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎无效贫血、甲亢、VitB1缺乏、心肌炎诱发CHF较差 2. 某些心律失常 心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率 心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率 阵发性室上性心动过速,12/9/2022,44,四、不良反应 1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄
16、、绿视） 3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过 速、房室传导阻滞等 胞内Ca 2+ 后除极触发活动 胞内K+ 最大舒张电位 自律性 传导 心律失常,强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶,12/9/2022,45,中毒救治 1.停药 2.血K+ 应补K+ （口服或静滴） 3.心动过缓、传导阻滞（阿托品） 4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合） 5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）,12/9/2022,46,五、药物相互作用 1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换） 2、胺碘酮、钙拮抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度 3、苯妥英钠 降低地高辛浓度,12/9/2022,47,二、 非苷类正性肌力
17、药,（一）儿茶酚胺类主要用于强心苷反应不佳者或禁忌者，尤适用于伴心率减慢或传导阻滞病人。多巴胺多巴酚丁胺异布帕明,12/9/2022,48,（二）磷酸二酯酶抑制药米力农（milrinone）维司力农（vesnarinone）cAMP 正性肌力，扩血管 磷酸二酯酶（PDE） （）5AMP 米力农、维司力农维司力农还可促进Na+ 内流, 增加心肌收缩成分对Ca2+ 敏感性；抑K+ 通道延长APD Ca2量,12/9/2022,49,第六节 扩血管药 硝酸酯类（释放NO）肼屈嗪、硝普钠（NO） 哌唑嗪（阻断a1 受体） 药理作用改善CHF的血流动力学； 扩张静脉 回心血量 ，降低前负荷， 缓解肺淤血
18、症状 扩张动脉 降低外阻，降低后负荷， CO,改善组织缺血,12/9/2022,50,注意事项 1、降压时反射性兴奋交感神经和激活 RAAS；不单用。 2、血压不宜过度降低，不超过10- 15 mmHg。 3、硝酸酯类耐药现象 4、不作为第一线药，辅助性措施。,12/9/2022,51,奈西立肽（nesiritide) 内源性脑利钠肽的人工合成品，具利尿、松弛血管平滑肌、抑制NA释放、拮抗醛固酮作用。波生坦（bosentan) 竞争性内皮素受体阻断剂。,12/9/2022,52,第七节 钙增敏药及钙通道阻滞药,一、钙增敏药抑制PDE 提高心肌细胞对钙离子的敏感性为开发正性肌力药新方向匹莫苯（pimobendan),12/9/2022,53,短期应用缓解症状长期应用 病死率二、钙通道阻滞药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米 致CHF恶化， CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平大规模研究仍在进行中（可能与 心肌肥厚、抗AS、抗TNF-及白介素等作用有关）,临床应用,12/9/2022,54,课后思考题,1.简述地高辛治疗心房纤颤的药理基础。2.试述治疗CHF的药物分类及代表药物。3.强心苷中毒的救治措施有哪些。4.ACEI治疗CHF的机制有哪些。,
