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1、库欣综合症,1,病例,患者男性，14岁脸圆、体重增加、皮肤紫纹、生长停滞6年,2,入院情况,患者6年前无明显诱因出现体重增加、脸变圆红，面部出现痤疮，毳毛增多当时身高123cm，近6年身高无增长，体重由35K增加至65K 10岁时开始出现阴毛生长，12岁时阴毛逐渐增多，阴囊出现色素沉着，阴茎变大，无勃起、遗精，无变声近2年血压增高，晨起明显，最高150-160/100-120mmHg，口服络活喜5治疗，血压控制150/100mmHg左右近1年出现腰背部疼痛，无骨折,3,入院情况,自发病以来偶有头痛、无头晕，无恶心、呕吐，无视力下降、视野缺损及复视无怕冷、手足肿胀，大便1次/天，记忆力好，学习成
2、绩优秀，在班里第一名不爱感冒,4,入院情况,近1年口干、多饮，夜尿2-3次/天。起病后脾气变急躁1年前腰痛，B超发现双肾结石无骨折餐前有饥饿感，无晨起意识障碍,5,入院情况,既往史：否认肝炎 病史，否认糖皮质激素用药史个人史：第一胎足月顺产，出生体重3.2Kg，身长50cm，产后无窒息，母乳喂养1年，说话、出牙、走路较同龄儿无异，8岁前身高较同龄儿无明显差异。智力正常，学习成绩优秀。母亲孕期体健，无用药史。父母非近亲结婚家族史：否认肥胖家族史，否认同类病及其他家族遗传疾病史,6,入院情况,查体 ：BP：110/80mmHg，WT 66Kg，BMI 44.7Kg/m2，身高121.5cm，低于第
3、三百分位，向心性肥胖，皮肤紫纹、瘀斑、毛囊角化，毳毛增多，皱褶处可见色素沉着，颈部可见黑棘皮，水牛背（）、锁骨上脂肪垫（），发际低，心率96次/分，律齐，肝脾未触及。双下肢无水肿 。胸腰椎叩击痛阴性。阴毛III期，阴囊色素沉着，睾丸左侧3ml，右侧2ml，阴茎长5cm、周径5cm,7,该患者最可能的诊断？要明确诊断需做哪些检查？下一步如何治疗？,8,库欣综合症,Cushings Syndrome,9,Cushings Syndrome,1932: Harvey Cushing described a series of seven pts with basophilic adenomas of
4、 the pituitary - CD,Harvey Cushing,10,（Cushings Syndrome）,定义-由多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇所产生的一组症候群主要表现满月脸 多血质外貌向心性肥胖痤疮紫纹高血压继发性糖尿病，骨质疏松等,11,促肾上腺皮质激素释放激素 CRH,皮质醇,12,13,病因-ACTH依赖,14,（一）ACTH依赖的Cushing 综合征：Cushing 病：腺垂体分泌ACTH的肿瘤或增生异位ACTH/CRH综合征：非垂体肿瘤异位分泌ACTH ，其中以小细胞肺癌及类癌最常见,ACTH增高，刺激肾上腺分泌皮质醇,病因-ACTH依赖,15,肾上腺皮质增
5、生 腺瘤 腺癌,病因-非ACTH依赖,16,（二）非ACTH依赖的Cushing 综合征：肾上腺增生(PPNAD)肾上腺腺瘤肾上腺癌,肾上腺自主分泌皮质醇，抑制垂体ACTH分泌,病因-非ACTH依赖,17,酗酒抑郁肥胖,病因PSEUDO-CUSHING,18,威廉姆斯内分泌学，11版,19,库欣综合征病因,库欣综合征指南，2011年中华医学会内分泌学会肾上腺学组、垂体学组,20,（一）向心性肥胖,21,（二）满月脸 & 水牛背,22,Wide (1cm) 紫纹,皮肤变薄，自发瘀斑,23,24,骨质疏松,25,临床表现,26,定性诊断（是否为库欣综合征）定位诊断（库欣综合征的病因）,27,是不是
6、库欣综合征？皮质醇节律尿游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验,威廉姆斯内分泌学，11版,28,24小时尿游离皮质醇正常人27nmol（10ug),29,定性诊断-皮质醇节律,皮质醇节律测定：昼夜节律消失,节律存在：0点：睡眠状态下50nmol/L（1.8ug/dl）,30,定性诊断小剂量地塞米松抑制试验,31,威廉姆斯内分泌学，11版,32,定性诊断,尿游离皮质醇（UFC） 17羟皮质类固醇（17OHP）血皮质醇节律消失小剂量地塞米松抑制试验不被抑制,Cushing 综合征,33,库欣的病因是什么？ACTH血钾大剂量地塞米松抑制试验甲吡酮试验CRH兴奋试验岩下窦取血CT,MRI核医学肿瘤指标,威廉
7、姆斯内分泌学，11版,34,ACTH20pg/ml：ACTH依赖性,35,定位诊断大剂量地塞米松抑制试验,被抑制的标准：服药后血皮质醇50nmol/L（1.8ug/dl）,36,37,定位诊断- 异位ACTH综合征,鞍区MRI检查无占位大剂量DEX不被抑制存在其他部位肿瘤，如肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌及其他肿瘤,38,甲吡酮试验CRH兴奋试验,39,定位诊断-肾上腺皮质病变,大剂量DEX抑制试验不被抑制肾上腺影像学：,增生,腺瘤,腺癌,40,41,库欣病（垂体瘤）者 岩下窦与外周ACTH比值大于2.0,42,Cushing sys,临床表现可疑Cushing s
8、ys,UFC,17-OHP,血F节律,小剂量DEX抑制试验,影像学,ACTH测定,大剂量DEX抑制试验,诊断明确,ACTH依赖性,非ACTH依赖性,诊断流程图,43,Cushing sys,临床表现可疑Cushing sys,UFC,17-OHP,血F节律,小剂量DEX抑制试验,影像学,ACTH测定,大剂量DEX抑制试验,诊断明确,ACTH依赖性,非ACTH依赖性,诊断流程图,44,Cushing 病,鞍区MRI(+)大剂量DEX抑制试验可被抑制,鞍区MRI()大剂量DEX抑制试验不被抑制肾上腺CT（+）,肾上腺CT小结节样改变大剂量DEX抑制试验不被抑制色素斑等特殊临床表现,肾上腺CT大结节
9、样改变进食后血F明显增高,鞍区MRI()大剂量DEX抑制试验不被抑制,异位ACTH综合征,肾上腺腺瘤、腺癌,Carney 综合征,肾上腺大结节性增生,影像学,ACTH测定,大剂量DEX抑制试验,ACTH依赖性,非ACTH依赖性,45,治疗,手术治疗药物治疗：米托坦,46,病例,鞍区MRI示垂体正中饱满、隆起，中央见一直径8mm异常信号灶，增强扫描稍有强化，相对于周围明显强化的垂体信号呈较低信号，边界清，垂体后叶高信号存在，垂体柄居中，无异常增粗肾上腺CT双侧肾上腺体积增大，左侧肾上腺内外支近结合部均见结节状改变，增强后明显强化，强化均匀,47,48,49,50,51,52,入院情况,3OGTT
10、,53,入院情况,2008年3月就诊于浙江大学附属一医院 血皮质醇29.7ug/dl、ACTH 241pg/ml（0am）皮质醇50ug/dl、ACTH 379 pg/ml（4pm）皮质醇19.8 ug/dl、ACTH 95.3pg/ml（8am）,54,诊治经过,库欣综合征定性检查 ：24UFC 150.48ug血F 21.36ug/dlACTH 75.4pg/ml,55,诊治经过,库欣综合征定性检查 ：F节律,56,诊治经过,定位检查：大剂量地塞米松抑制试验： 服药前900.12ug，用药后6.08ug鞍区MRI：垂体正中偏后类圆形占位，大小14107mm肾上腺CT：肾上腺稍增粗胸部高分辨
11、CT：左肺上叶胸膜下条索，左肺上叶舌段小结节,57,诊治经过,MEN方面检查： PTH 48.6pg/ml，游离钙1.18mmol/l视野：未见明显异常,58,治疗,拜新同30mgqd，血压波动于 120-130/80-110mmHg易善复456mg qd iv gtt，同时口服肝太乐100mgtid糖尿病膳食，监测血糖空腹4-5mmol/l，餐后6-7mmol/l2008-4-24转神经外科准备手术治疗,59,治疗,2008-4-28日手术神经导航辅助下经单鼻孔垂体腺瘤切除鞍底重建术后病理： 垂体腺瘤及垂体前叶组织,60,术后,术后ACTH 8.81 pg/ml 5 pg/ml术后F：1.1
12、1ug/dl 12.3ug/dl,61,术后,术前肝功能： ALT 114U/L，GGT 87U/L，LD432U/L术后： ALT 46U/L（术后第1天） 后多次复查32-38U/L,62,术后,血压： 术前：口服拜新同30mg qd， 130-140/80-90mmHg 术后：未服药降压药 110-130/70-80mmHg血糖： 术前：糖空腹4-5mmol/l，餐后6-7mmol/l 术后：3.6-3.9mmol/l,63,出院情况,患者有蜕皮，自觉乏力、恶心，无呕吐。体重较术前减轻2.5Kg。口服强的松5mgqd。查体：皮肤脱屑，紫纹颜色较前变暗，心肺腹查体（）。双下肢无水肿,64,
13、出院诊断,库欣综合征 垂体ACTH腺瘤 葡萄糖耐量减低 高血压 继发性骨质疏松症 左肾上腺结节切除术后,65,思考题,患者为何会出现生长迟滞？术后糖皮质激素治疗需维持多长时间？,66,糖、蛋白质、脂肪代谢,血糖增高：糖异生增多：肝糖原合成增加，分解减少；肝糖输出增多：激活葡萄糖6磷酸酶，磷酸烯醇丙酮酸羧基酶抑制周围组织（肌肉、脂肪）对葡萄糖的摄取,67,糖、蛋白质、脂肪代谢,蛋白质：分解代谢增强脂肪：分解代谢增强，游离脂肪酸增高 促进脂肪细胞的分化，脂肪组织增多 内脏脂肪及向心性肥胖 增加糖皮质激素受体和11B-HSD1在大网膜 和皮下脂肪组织的表达,68,皮肤、肌肉、结缔组织,肌肉：肌肉萎缩 诱导肌肉胰岛素抵抗 使肌肉组织分解代谢增强，肌蛋白合成减少 皮肤及结缔组织：抑制内皮细胞的分化和DNA的合成，使胶原合成减少,69,骨骼和钙代谢,骨质疏松：抑制成骨细胞的活性骨坏死：骨质量迅速、点状的退化（rapid、focal deterioration of bone quality）抑制肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄,70,水盐平衡和血压调控,肾脏、血管增加血管平滑肌对缩血管因子如儿茶酚胺及血管紧张素II的敏感性降低NO介导的扩血管作用血管紧张素原的合成增加11B-HSD2活性增加作用于远端肾单位，保钠排钾增加肾小球滤过率，促进近端小管内皮细胞钠离子转运和自由水清楚,71,72,
