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1、深入解读结直肠癌术后辅助治疗的来龙去脉,1,病历资料,患者，男，70岁，术前肠镜诊断为：直乙交界处见一肿块，占肠腔2/3周，管腔狭窄。在全麻下行经腹，结肠腔镜乙状结肠癌根治术，术中见直肠上段与乙状结肠交界处可见一约4cm4cm大小肿块，侵出浆膜，与周围组织无明显粘连，结肠系膜根部未见明显肿大淋巴结。术后病理：直肠管状腺癌，中分化，浸润至纤维外膜，切缘未见累及，肠周淋巴结未见转移0/12。基因检测:kras基因Exon-2突变。,2,患者下一步治疗？,分期有无预后不良因素是否需检测MMR是否需要化疗老年人化疗方案首选？是否需放疗？定期复查时间及检查项目？,3,早期结直肠癌通过手术可以获得90%的
2、治愈率，而转移性结直肠癌患者5年生存率仅11%。可见，对于没有发生远处转移的早期结直肠癌（UICC TNM分期为期），根治性手术切除是主要的治疗手段，而以氟尿嘧啶为基础的辅助化疗目前已经成为早期结直肠癌术后的重要治疗手段。,4,结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，据2015年3月发布的2015年中国肿瘤登记年报数据显示，全国恶性肿瘤发病率, 前五位分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌。,5,结直肠癌术后辅助治疗发展历程,1942年，氮芥在恶性淋巴瘤治疗上首次取得疗效，揭开了肿瘤治疗新的篇章。20世纪50年代,最早的结直肠癌化疗临床试验开
3、始出现，医生们尝试在术中、术后使用氮芥、噻替哌等药物，但未取得任何疗效。直到1957年Charles Heidelberger合成5-氟尿嘧啶（5-Fu），为结直肠癌治疗突破提供了药物基础。20世纪7080年代针对结直肠癌辅助治疗进行了大量的临床研究，但未能得出统一的结论。,6,结直肠癌术后辅助治疗发展历程,1978年Waxmans首次报道CF（亚叶酸钙）作为dUMP掺入的抑制增强剂可增强5-Fu的活性。20世纪8090年代INT0089、NCCTG894651等多项研究支持5-Fu/CF方案辅助治疗6个月成为当时期结肠癌辅助化疗的标准方案。2004年、2005年ASCO 年会上两次公布X-A
4、CT临床试验结果，证明在结肠癌辅助治疗中卡培他滨方案的疗效不亚于5-Fu/CF方案。,7,/期结肠癌辅助治疗,期（T1-2N0M0）结直肠癌患者单纯根治术后5年总生存（OS）接近90%，辅助化疗能带来的额外获益相当微弱。因此，期结直肠癌患者术后不推荐辅助化疗。期结肠癌（T3-4N0M0）辅助化疗的整体获益为3%6%。对于低危期患者可入组临床试验，或是观察，或是考虑卡培他滨或5-FU/LV治疗。不推荐 FOLFOX治疗没有高危因素的期患者。,8,高危复发风险因子,“高危期”因素包括以下至少一项：T4、分化差（除外MSI-H）、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔或穿孔位置距肿瘤很近、不确定或
5、阳性切缘，或淋巴结不足12个。也有研究认为术前血CEA水平升高也应列为“高危因素”，但尚无共识。具备这些高危因素的患者，都要考虑辅助化疗，方案包括5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、XELOX或FLOX。也可考虑不行化疗只进行观察。,9,MMR状态,低危期患者推荐检测MMR状态及MSI。DNA错配修复（MMR）基因突变或修饰（例如甲基化）会导致MMR蛋白缺失和微卫星不稳定性（MSI），MSI是MMR缺失的结果。具有MMR缺失（dMMR）的患者，生物学上与MSI-H（微卫星高度不稳定）属于同一类群体。期结肠癌患者中，MMR蛋白表达缺失或MSI-H是预后良好的标志，但在期的预后价值没有期明显。
6、期患者伴有MSI-H时预后好，不会从5-FU辅助治疗中获益，分化差的病理类型如果伴有MSI-H则不认为是高危因素。,10,MMR状态,分期、临床病理高危因素和MMR是决策时需要考虑的最重要因素。当然，还需结合其他 因素如患者身体功能、伴发疾病等，充分和患者沟通辅助化疗的获益风险情况。对于期结肠癌，从预后的角度出发，有两个因素要考虑，即MMR和临床高危因素，而从疗效预测角度出发，则只有MMR可提供参考。,11,MMR状态,鉴于此, 对dMMR者一般不主张行辅助化疗，单纯观察即可。如果是dMMR且伴有临床高危因素T4b，决策时这个因素权重会大于MMR。除此以外的临床高危因素，在治疗决策时均让位于d
7、MMR。但这些观点尚未达成完全共识。,12,期结肠癌辅助治疗,期结直肠癌（任何TN+M0）由于发生淋巴结转移，辅助化疗带来的额外获益一般在10%20%，因此，期结肠癌目前是辅助化疗的标准适应证。XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）：期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南1级证据,优先推荐）。mFOLFOX6（输注5-FU/LV/奥沙利铂）：期结肠癌患者术后的标准治疗（NCCN指南1级证据、优先推荐），由于静脉推注FU毒性较输注大的原因,2010年 NCCN指南建议用mFOLFOX6来全面取代FOLFOX4方案。与XELOX方案疗效对比，二者疗效相当，但在耐受性及患者依从性方面XELOX优于mFO
8、LFOX6。,13,期结肠癌辅助治疗,卡培他滨：对于不能耐受含奥沙利铂方案或不愿意静脉给药进行辅助治疗的患者，卡培他滨可作为结肠癌术后辅助化疗的方案。5-FU/LV（sLV5FU2）:目前已经证实静脉输注5-FU疗效不劣于推注的5-FU，且能明显降低消化道毒性及骨髓抑制。在肠癌化疗领域，静脉输注的氟尿嘧啶已经全面取代了推注的用法。,14,不适合应用于结肠癌术后辅助的方案,伊立替康：伊立替康用于结直肠癌术后辅助治疗的多个研究均以失败告终，因其毒副反应不推荐应用于结直肠癌术后辅助治疗。分子靶向药物：分子靶向药物用于结直肠癌术后辅助治疗的研究也均告失败，因此同样不推荐应用于结直肠癌术后辅助治疗。,1
9、5,不适合应用于结肠癌术后辅助的方案,S-1单药方案：未证实S-1用于期结肠癌患者辅助治疗非劣于卡培他滨，因此不推荐用于期结肠癌患者的术后辅助治疗。FLOX方案：鉴于在中国几乎没有使用该类型的推注5-FU/LV，而且腹泻发生率高，目前不推荐中国患者辅助化疗采用FLOX方案。,16,化疗时机的选择,结肠癌患者是否能够从较早的辅助治疗中获益？个研究显示，开始化疗时间越晚，生存获益越差，提示只要患者身体状态评分能够耐受，术后辅助化疗应该尽早开始。目前推荐的辅助化疗标准疗程为6个月。,17,结肠癌辅助化疗进一步探索,SCOT是一项国际随机非劣效研究，鉴于奥沙利铂的神经毒性，目前在研究缩短疗程的辅助化疗，比如3个月，入组患者为完全切除的期高危及期结直肠癌，主要终点为3年DFS，目前研究仍在进行中，但尚未有结果。OPTICAL研究：局部晚期结肠癌中，FOLFOX或CAPOX方案围手术期化疗（新辅助+辅助）vs术后辅助化疗。目前认为围手术期化疗是一个非常好的治疗模式，能更有效的消灭微转移灶。,18,19,
