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1、理性看待他汀的安全性,ATP III指南用药原则,治疗好处-风险平衡(Risk-Benefit Considerations)药物疗效-花费平衡(Effectiveness-Cost Standards),他汀类药物的益处,应用他汀类药物治疗每10万病人-年，可以防止器官损伤的事件数：380例心肌梗塞或冠脉死亡 360例死亡 (全因死亡)糖尿病患者中，410例心肌梗塞或冠脉死亡糖尿病患者中，260例卒中临床研究显示：在无临床动脉粥样硬化疾病的患者中（即一级预防），他汀类药物治疗3.9年可以减少1.6%的心肌梗塞或冠脉死亡的发生率,Guyton JR. Am J Cardiology 2006:
2、97(suppl): 95c-97c,他汀类药物的风险,应用他汀类药物治疗每10万病人-年， 出现的器官损伤事件数：横纹肌溶解: 3例因横纹肌溶解而死亡：0.3例（i.e. 10%）周围神经病变: 12 例急性肝衰竭: 1例肾损伤: 没有证据他汀类药物导致的器官损伤十分罕见,Guyton JR. Am J Cardiology 2006:97(suppl): 95c-97c,治疗反应,Bottorff MB, Evans WE. Drug concentration monitoring. In: Progress in Clinical Biochemistry and Medicine,
3、1988. Davidson MH Am J Cardiol 2002;90:50K-60K,他汀的安全性与剂量之间的关系,他汀类药物的药代动力学比较,*Elimination T1/2 of drug and metabolites, if any.CRESTOR (rosuvastatin calcium) Prescribing Information. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2003. Atorvastatin Calcium Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, N
4、Y, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck Pravastatin Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.,药物的安全性往往与其药代动力学特征密切相关,Pratt DS, et al. N Engl J Med. 2000;342:1266-1271. Angulo P. N Engl J Med. 2002;346:1221-1231 Prescribing Information for Pravachol, Zocor,
5、Lipitor, Baycol, Lescol, Mevacor.,他汀与肝脏安全性,肝酶升高,几乎每一种他汀类药物都能导致肝酶水平的升高1他汀类药物常规剂量应用时，血清转氨酶升高超过正常范围上限3倍的发生率 0.1% - 2.0% 这种肝酶的升高与剂量相关大多数患者肝功能异常是无症状的：无胆汁淤积、黄疸，或其他临床肝病的症状通常在降低剂量后，可以恢复正常；而重新用药或改用其他他汀通常不会再发生没有证据表明在有慢性肝酶升高的乙肝和丙肝患者中，他汀类药物会使患者的预后恶化2治疗脂肪肝的患者的高脂血症，甚至可能改善肝酶的异常2,Pratt DS, et al. N Engl J Med. 2000
6、;342:1266-1271. Angulo P. N Engl J Med. 2002;346:1221-1231 Prescribing Information for Pravachol, Zocor, Lipitor, Baycol, Lescol, Mevacor.,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组。转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞？)的药动学效应。,肝酶升高,他汀剂量,年老性别并存疾病(包括肝病)联合用药饮酒他汀的种类,Acetyl CoAHMG CoAMevalonateLMW Proteins(geranyl / f
7、arnesyl PP),Dolichol Cholesterol Ubiquinone (Co Q10),肝细胞细胞膜,PravastatinRosuvastatin,HMG CoA Reductase,他汀引起肝酶升高的发生率,强效 副反应,孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害,Isolated elevations of aminotransferases in the absence of increased bilirubin levels have not been linked clinically or histologically with evidence of acute or
8、chronic liver injury.,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C),他汀相关转氨酶异常的处理,合并严重肝损伤和肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者轻度增加，无需停药半月内连续两次 3xULN，减量或换药其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷,他汀相关肝酶异常的转归,他汀相关肝酶异常,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，70%仍可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝
9、损伤及肝衰竭有关,他汀与肌肉安全性,易致肌病的情况,高龄 ,尤其大于80岁体型瘦小虚弱多系统疾病如慢性肾功能不全,尤其糖尿病所致合用多种药物围手术期药物或饮食不良相互作用：贝特类（尤其吉非贝齐）、 烟 酸类、环孢霉素 、吡咯抗真菌药、红霉素类、 维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁、酗酒 剂量过大,中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志，2007，35：390,他汀类药物治疗相关的肌病,他汀类药物治疗相关的肌病肌痛 骨骼肌疼痛、烧灼感、或乏力肌病 骨骼肌组织的异常状态，特征是肌痛和肌酸磷酸激酶（CK）超过10倍正常范围上限肌炎(myositis)：肌肉疼痛、酸痛或无力症状伴有肌酸激酶的升高，通常可以大
10、于正常值上限的10倍。很少发生于他汀单药治疗，多见于合并用药骨骼肌溶解（rhabdomyolysis） 一种急性的，可能会致命的，骨骼肌毁损性疾病，突出表现为肌红蛋白血症和肌红蛋白尿症危险因素CYP 450 介导的药物药物相互作用降脂治疗药物联合使用,横纹肌溶解（rhabdomyolysis）,ACC/AHA definition (2002)横纹肌溶解：肌肉毁损性改变，导致肌细胞成分进入细胞外液和血循环中，时常伴有致命的并发症实验室检查：肌酸激酶的显著升高（通常大于正常值上限的10倍）血清肌酐的升高大量的肌红蛋白从肾小球滤出，可导致肾小管堵塞和急性肾衰竭（常常伴有棕色尿和尿肌红蛋白）高钾血症
11、，酸中毒，低钙血症受累的肢体坏死和炎症可导致液体潴留，引起休克、高钠血症、间隔综合征,他汀类药物肌病谱,CK 升高,他汀类药物与肌病可能的机制,胆固醇合成减少 肌细胞细胞膜通透性 的稳定性损伤减少线粒体 ubiquinone (辅酶Q-10) 细胞能量生成障碍， 最终，细胞死亡临床问题：如果他汀类药物导致辅酶Q-10 缺乏，那么服用他汀类药物的患者是否必须同时补充辅酶-10?,De Pinieux G, et al. Br J Clin Pharmacol. 1996 Sep;42(3):333-7. Ellis CJ, et al. Lancet. 2003;361:1134-5.,他汀类药
12、物与辅酶Q-10:是否必须补充?,有报道，88例实体癌症患者接受辅酶Q-10补充后获益1但在动物模型(兔)2和正常人(12例健康志愿者)3中未得证实动物实验显示，辛伐他汀/普伐他汀均减少CoQ-10, 但是，线粒体功能维持正常正常人中，普伐他汀/阿托伐他汀均未导致 CoQ-10的变化,Thibault A, et al. Clin Cancer Research. 1996;2:483-491.Nakahara K, et al. Toxicol Appl Pharmacol. 1998;152:99-106.Bleske BE, et al. Am Heart J. 2001;142:E2.
13、Ellis CJ, Scott R. Statins and coenzyme Q10. Lancet. 2003;361(9363):1134.,肌病的发生与他汀的组织选择性相关,Buckett et al., (2000),原代大鼠肝细胞和培养的成纤维细胞中 IC50 值和log 比值,强效 副反应,他汀与肾脏安全性,他汀类药物对肾脏的影响,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,* 定义为从基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 +,蛋白尿的频率*,Tonelli M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14(6):16
14、05-13,GRF60N=2624,GRF60N=690,GRF50N=176,GRF40N=32,普伐他汀减缓肾功能下降速率,Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-60,0.001：10mg, 20mg 和 40mg 瑞舒伐他汀 vs 基础水平 （包括短期与长期治疗组）,瑞舒伐他汀对肾功能的维持,短期对照临床研究和长期开放性研究评价安慰剂组和瑞舒伐他汀组肾小球滤过率的变化,66,67,68,70,70,71,67,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,基线 GFR,治疗后,GFR,GFR 的变化 (mL/min/1.73m2),64
15、,64,68,64,69,基线GFR,治疗后,GFR,短期临床研究 (8 weeks),长期开放性研究 (96 weeks),n=2909 (10 mg),n=371 (placebo),n=1432 (20 mg),n=2107 (40 mg),n=893 (10 mg),n=119 (20 mg),n=109 (40 mg),n=637 (5 mg),65,n=263 (5 mg),从对肾脏的影响来看，他汀的耐受性良好。少数接受各种他汀类药物及安慰剂的患者中存在蛋白尿* 对接受他汀治疗的患者进行了全面的分析研究发现： 蛋白尿大多为肾小管源性 通常是短暂的，并在继续治疗的过程中恢复 并不预示
16、着急性或进展性肾脏疾病 高度选择性阻断肾小管的 HMG-CoA 还原酶以及肾脏排泄的增加，导致了因他汀治疗引起的蛋白尿。,他汀对肾脏的影响,* 定义为基线尿常规试纸法蛋白阴性或痕迹到服药后 +;,1. Vidt DG et al. Cardiology 2004;102:52-602. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2258-22653. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15(9):2249-2257,降低胆固醇，减缓肾动脉硬化直接的脏器保护作用改善内皮功能抗炎作用免疫调节作用肾小球膜
17、细胞增殖肾小球膜基质的沉积,他汀改善患者肾脏功能的机制,他汀与其他药物的交互作用,多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出部分药物被称为“前体药物”，需经肝脏代谢后产生活性成份，发挥作用现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。,药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中,美国由于不良反应撤出市场的药物,Terfenadine特菲那丁 1998(13y)Mibefradil米拉地尔 1998Astemizole息斯敏1999(11y)Grepafloxacin格帕沙星 1999Cisapride西沙
18、比利 2000(7y)Troglitazone曲格列酮 2000Cerivastatin西立伐他汀2001Rofecoxib (万络)2004Valdecoxib 伐地考昔2005Ximelagatran （抗凝剂）2006Tegaserod 替加色罗2007Torcetrapib2007,横纹肌溶解,LQTS,心血管危险,肝毒性,CE Chiang, J Med Biol Eng 2006, 26:107-113,药物代谢的目的是将脂溶性药物转化为水溶性，以便通过肾脏排出体外；肝脏是药物代谢的主要器官；亲脂性药物主要在肝脏代谢亲脂性他汀：阿托伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀2 types
19、:phase 1: 相反应（第一步）: 氧化 还原 水解，极性增加phase 2: 相反应（第二步）:结合反应, 如葡萄糖醛酸、硫酸化，极性进一步增加。,药物的氧化通过 cytochrome P450 系统完成！,药物的代谢,在药物代谢中起重要作用的CYP,CYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2%,细胞色素 P450 3A4,代谢相关药物:磷酸二酯酶 5抑制剂 (西地那非, 伐地那非, 他达拉非)大部分的钙离子拮抗剂大部分的苯二氮卓类药物大部分 HIV 蛋白酶抑制剂HMG-CoA-还原
20、酶抑制剂洛伐他汀, 辛伐他汀, 阿托伐他汀 (3A4 他汀)不是 氟伐他汀, 普伐他汀, 和瑞舒伐他汀免疫调节剂: 环孢霉素, 他克莫斯大部分非镇静类抗组胺药物促肠动力药: 西沙必利, 莫沙必利大部分大环内脂类 (除了阿奇霉素)抗心律失常药: 奎尼丁药物If 抑制剂: ivabradine在胃肠道和肝脏内存在,Chiang CE. Cardiology Review 2004;12:222,Pertti JN et al：Clin Pharmacol Ther 63：332, 1998,CYP3A4抑制剂伊曲康唑对普伐他汀与辛伐他汀血药浓度的不同影响,0,2,4,6,8,12,24,并用伊曲康
21、唑,安慰剂并用,普伐他汀,0,2,4,6,8,12,24,（hr）,服药 后 时间,安慰剂并用,辛伐他汀,并用伊曲康唑,0,50,100,150,200,250,（ng/mL）,血中濃度,CYP 3A4抑制剂与他汀的相互作用,同一酶代谢底物之间的相互作用,ACC conference express 2005J Am Coll Cardiol 2005:45(3.Suool A):382A. Abstract 1043-127,不同他汀类药物与胺碘酮合用时AERs发生率,单独用辛伐他汀80mg时,肌病的发生率0.1%;而与胺碘酮合用时,发生率为6%如患者需要用胺碘酮和他汀, 最好选择不经P45
22、0 3A4代谢的他汀,ATP-III明确指出他汀与某些药物合用是相对禁忌症,Cyclosporine, macrolide antibiotics, various antifungal agents,and cytochrome P-450 inhibitors (fibrates and niacin should be used with appropriate caution).,绝对禁忌症：活动性或慢性肝病相对禁忌症：与某些药物合用，包括：环胞霉素、大环内酯类抗生素、各种抗真菌药物和细胞色素P450酶抑制剂（贝特和烟酸类必须相当谨慎地合用）,NCEP ATP-III, JAMA, M
23、ay 16, 2001Vol 285, No. 19,细胞色素P450 2C9,1% 高加索人和美国黑人中缺失与下列药物代谢相关:大部分非甾体类抗炎药 (包括 COX-2)S-华法令 (活性形式)ARB (洛沙坦, 厄贝沙坦, 但与下列沙坦无关：缬沙坦, 坎地沙坦, 替米沙坦, 奥美沙坦)他汀 (氟伐他汀,瑞舒伐他汀, 西立伐他汀)口服降糖药 (甲苯磺丁脲 ,格列吡嗪 )苯妥英钠下列药物可以抑制:氟康唑, 胺碘酮, 异烟肼,与他汀代谢有关的肝酶P450系统及其诱导剂和抑制剂,中国成人血脂治疗指南，中华心血管病杂志，2007，35：390,中国成人血脂异常防治指南特别指出药物相互作用增加肌病风险
24、,与贝特类药物的相互作用,吉非罗齐抑制他汀类药物的葡萄糖醛化 ，但不抑制CYP3A4 氧化；西立伐他汀通过2C9，同时抑制葡萄糖醛化和氧化 (较辛伐他汀和阿托伐他汀影响更大)也可抑制 OATP-C,Prueksaritanont T. J Pharmacol Exp Ther 2002;301:1042-51.,吉非罗齐对他汀类药物血浆浓度的影响,吉非罗齐治疗患者与安慰剂治疗患者的 AUC 比值,吉非罗奇 和 非诺贝特对瑞舒伐他汀血浆浓度的影响,贝特类治疗的患者与安慰剂治疗的患者瑞舒伐他汀的AUC比值,氯吡格雷单用,氯吡格雷普伐他汀,氯吡格雷阿托伐他汀,血小板凝集比例,Lau et al, C
25、irculation 2003，107：32-37,药物相互作用引起临床效应改变,CREDO Study 结果,阿托伐他汀与氯吡格雷相互作用,氯吡格雷与阿托伐他汀的不良相互作用也许被误认为是事件发生率而被掩盖。他汀抗炎和稳定斑块的作用可能平衡了氯吡格雷作用的损失。这类药物相互作用对ACS和支架循环再造术的患者非常重要，因为此时抗血小板聚集是主要治疗措施，而且他们可能服用氯吡格雷长达612个月。氯吡格雷与不经过CYP450 3A4代谢的他汀合用似乎是更好的选择。,Lau et al, Circulation 2003，107：32-37,他汀的安全性,来自试验和真实世界的数据,平均年龄 (岁)7
26、3 73 75 岁 (%)4141女性 (%) 2424NYHA 分级 (%)II3737III6261IV1.61.4射血分数0.310.31体重指数 (kg/m2)2727收缩压 (mmHg)129129舒张压 (mmHg)7676心率 (BPM)7272目前吸烟 (%) 89,安慰剂瑞舒伐他汀 n=2497n=2514,CORONA - 基线特征,Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 :2248,CORONA: 实验室安全性数据,肌酸激酶 正常上限的10倍 肌酸激酶 正常上限的10倍 3 1肌酸激酶 正常上限的10倍并伴肌肉症状 1 0丙氨酸转氨
27、酶（ALT）正常上限的3倍 至少出现一次 24 251 次 5 3血肌酐 血肌酐数值翻倍 32 23基线水平 mg/dL (mol/L)1.30 (115)1 1.30 (115)2末次随访 mg/dL (mol/L)1.45 (128)1 1.41 (125)2,安慰剂组瑞舒伐他汀组n=2497 n=2514 患者数 患者数,1n=1553 2n=1619,Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 doi 10.1056/NEJMoa0706201,临床研究中因不良事件而停药的患者百分比,Shepherd J et al. Am J Cardiol 20
28、04;94:882-888,他汀类药物总体不良事件概况,药物治疗过程中肌肉病变、肝肾功能变化，他汀之间没有明显差异。*荷兰研究观察的是各种原因导致的所有死亡病例（包括院内和院外）,美国和荷兰药物流行病学研究结果,可定 n =10,147 其他他汀类研究 n = 37,396,每 1,000 人年发生率,横纹肌溶解,随访 2 年,2,4,6,8,10,12,14,11.48,5.34,0.11,0.00,0.31,0.20,0.00,0.00,0.00,0.03,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,肌病,急性肾衰,肝损害,死亡(各种原因),荷兰研究2,McAfee A et
29、al. Pharmacoepi and Drug Safety 2006(in press)Goettsch WG, et al. Pharmacoepi and Drug Safety 2006(in press),NLA 数据库研究: 发病率 (每 10,000 人年),治疗1年，出现1例下列情况需要的患者人数: 导致胃肠道出血 * 导致致死性胃肠道出血 *阿司匹林 248 2066 导致严重的肌炎 导致致死性的肌炎 他汀类 100,000 1,000,000,*Derry S, Loke YK. BMJ 2000; 321:1183-87Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681-90,理性看待他汀的安全性,ACC/AHA/NHBLI 临床安全建议监测和随访,Pasternak RC, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:567-572.,他汀被证实是安全的，不应因担心药物副反应而不给患者应有的治疗现有证据表明所有他汀在安全性上是相似的，副反应的发生率是与剂量相关的，不应盲目加大剂量治疗时应对患者的整体状况进行评估，药物相互作用应当作为考量因素之一，避免不必要的麻烦对肌酶、肝酶等定期监测是必要的，尤其是在治疗的初期,安全性总结,当前我国他汀应用的问题,不足-应用面不够广 积极不轨范-安全掌握不够 谨慎,
