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1、症状性颅内动脉狭窄患者的最佳药物治疗,过去，我们只能通过尸检来观察动脉粥样硬化的形态,http:/,在过去,我们只能通过尸检观察动脉粥样硬化的形态。其他原因的动脉狭窄更是无从检测。,现代血管影像学技术的发展为观察动脉狭窄形态提供了直观证据,3,颈动脉内膜厚度 (cIMT) B超,血管内超声(IVUS),颈总动脉壁,核磁共振成像(MRI),定量冠脉造影,颈动脉斑块总体面积（TPA）,颅外动脉,充分、正确利用各脑血管检查手段来明确缺血性卒中的病理基础,TCD,CTA,MRA,DSA,脑动脉狭窄：缺血性卒中的重要病因,动脉粥样硬化斑块,血栓形成,栓子脱落堵塞远端,原位血栓栓塞,中国缺血性卒中/TIA
2、患者 50%存在颅内外动脉狭窄,Lawrence K.S. Wong. International Journal of stroke 2006;1(3):158-159.,脑动脉狭窄是血管事件和死亡的独立危险因素,Stroke 2000; 31:26417.,血管事件和死亡风险：同时存在颅内和颅外动脉狭窄仅存在颅内动脉狭窄仅存在颅外动脉狭窄,狭窄动脉数量越多，风险越大,Stroke 2000; 31:26417.,在有血管病变的卒中患者中，狭窄血管的平均数量为2.7支，最多为9支。随着狭窄血管数量增加，卒中患者发生血管事件或死亡的风险逐渐升高。,复发风险最高可达50,颅内动脉狭窄越严重，卒中
3、复发风险越大,Kasner SE, et al. Circulation 2006;113:555-563,对WASID研究进行分析，在校正了年龄性别和种族后，颅内动脉狭窄严重程度是狭窄动脉区域复发缺血性卒中的独立预测因素。,70% vs 70%：HR= 2.08 P=0.0019,颅内动脉粥样硬化的治疗措施,抗栓治疗的选择,WASID研究The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease,Chimowitz MI, et al. NEJM 2005,352:1368-1370,颅内动脉狭窄是抗血小板还是抗凝治疗更优？,共入选患者569例
4、 （颅内动脉狭窄达50%99%）,随机化,华法林（INR 2-3）,阿司匹林650mg bid,随访1.8 年,缺血性卒中或TIA 发生90天内,比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的有效性和安全性,主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡,WASID研究证实：抗血小板治疗优于抗凝治疗,Chimowitz MI, et al. N Engl J Med, 2005; 252:1305,0.46,4.3%,9.7%,死亡,0.39,3.2%,8.3%,严重出血,HR,阿司匹林组,华法林组,主要终点事件无差异，但抗血小板治疗组不良事件发生率更低,P值,0.01,0.02,WASID
5、研究告诉我们什么？,在症状性颅内动脉狭窄的患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。因此，应当使用抗血小板治疗，而非抗凝治疗。然而，在WASID研究整体人群中，在随访1.8年内的缺血性卒中复发率高达18.6%（106/569），其中73%（77/106）发生在狭窄动脉对应区域。,因此，单用阿司匹林是远远不够的。 颅内动脉狭窄的优化治疗策略？,Famakin BM, et al. Stroke. 2009;40:1999-2003.,在颅内动脉狭窄（70% ）患者中置入Wingspan支架的队列研究,北京天坛医院姜卫剑教授等进行一项前瞻性队列研究，纳入100名症状性颅内动
6、脉粥样硬化性狭窄患者 ，均置入Wingspan支架，平均随访约1.8年。主要终点事件为30天内任何卒中或死亡，和30天后的同侧缺血性卒中。并将本研究结果与WASID研究数据进行对比。,Wei-Jian Jiang, et al. Stroke 2011;42:1971-1975,TIA或缺血性卒中发病90天内症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（70%）n=100,术前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天,Wingspan支架置入术,术后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治疗1月,之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d维持治疗,Wingspan支架队列研究的事件发生率低于WA
7、SID研究,Wingspan支架队列研究的主要终点事件的1年发生率较WASID研究中显著降低（7.3% VS.18%），其中30天卒中或死亡率为5%。,Wei-Jian Jiang, et al. Stroke 2011;42:1971-1975,1年事件发生率：7.3%,2年事件发生率：9.6%,支架治疗较药物治疗获益更多吗？,虽然Wingspan支架队列研究的事件发生率低于WASID研究，但这两个研究队列的比较并不合理:- 不是同一研究人群 - 药物治疗存在差异（Wingspan支架队列研究的抗血小板治疗更积极）,SAMMPRIS Trial Stenting and Aggressive
8、 Medical Management for Preventing Recurrent stroke in Intracranial Stenosis,SAMMPRIS研究设计,Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment,积极药物治疗,积极药物治疗+支架置入术,R,两组的药物治疗相同，包括：Aspirin 325 mg / day for entire follow-upClopidogrel 75mg per day for 90 daysAggressive, pro
9、tocol driven risk factor management primarily targeting blood pressure 140 / 90 mm Hg (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol 70 mg / dl,Chimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368,预期随访1-3年（平均2年）,积极药物治疗,Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365
10、(11):993-1003,SAMMPRIS研究提前终止,世界第一个在重度（70%）颅内动脉狭窄患者中开展的比较药物+支架治疗和优化药物治疗的多中心随机临床试验（SAMMPRIS）预计将纳入764名患者，然而由于支架组死亡率过高的安全问题，于2011年4月被提前停止。,Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003,主要终点的累计事件率,Chimowitz MI , et al. N Engl J Med 2011;365(11):993-1003,1年主要终点：20.0% vs.12.2%,结论,对于颅内动脉狭窄的患者，积极内
11、科治疗优于使用Winspan系统的支架治疗，理由是支架术后早期卒中危险性高，同时积极内科治疗的卒中风险低于预期。,早期积极药物治疗的队列研究,F. Nahab, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases; 2011:1-5,3个月后,入组,平均随访1.2年,其他干预措施：降压、他汀治疗目标LDL70mg/dL、戒烟、减重目标BMI25,早期积极药物治疗=积极控制危险因素+联合ASA和氯吡格雷抗血小板治疗,Nahab F, J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011 Jul 25. Epub ahead of p
12、rint,达标率显著提高,早期积极药物治疗，可预防血管事件复发,平均随访1.2 年, 无新的缺血性卒中、脑出血或其他血管性死亡发生，和WASID研究1年临床结局比较有显著差异(0 vs.16%,P=0.035)结论: 早期联合控制血压、血脂，联用阿司匹林和氯吡格雷对症状性颅内动脉狭窄患者预防复发是安全有效的,F. Nahab, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases; 2011:1-5,积极抗栓治疗：单药or双联？,2012最新Meta分析比较双联和单用抗血小板,Geeganage CM, et al. Stroke. 201
13、2 Jan 26. Epub ahead of print,双联较单用更有效且安全！,目的： 比较双联或单抗治疗急性缺血性卒中或TIA患者（发病3天内）的安全性和有效性（双联包括阿司匹林+氯吡格雷和阿司匹林+双嘧达莫）结果： 纳入来自12个已结束RCTs的3766例患者,*复发卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死 *复合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡*复合事件：卒中，TIA，急性冠脉综合症，全因死亡,结论：,急性缺血性卒中/TIA患者予以双联治疗似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件；该结果需要前瞻性研究的验证。,Geeganage CM, et al. Stroke. 2012
14、 Jan 26. Epub ahead of print,3.3%vs.5.0%P=0.02,双联抗血小板较单用下降卒中复发风险达33%,复合终点事件：卒中、TIA、ACS和所有死亡,1.7%vs.9.1%P=0.007,双联抗血小板较单用下降心脑血管事件复发风险达29%,0.9%vs.0.4%P=0.10,双联抗血小板治疗并不显著增加大出血,CLAIR亚组分析显示，连续7天氯吡格雷联合阿司匹林治疗可显著减少MES,对CLAIR研究中70例颅内动脉狭窄的患者进行亚组分析，34例接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗，36例阿司匹林单药治疗。,2011 May ESC, Hamburg Germany,R
15、RR56%,联合CARESS和CLAIR结果，联合氯吡格雷和阿司匹林治疗可显著减少卒中复发,Meta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in CARESS and CLAIR,结合 CARESS & CLAIR 研究结果，积极的双联抗血小板治疗可较ASA单药治疗显著减少卒中复发,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,CARESS研究人群为颈动脉狭窄50%且MES阳性的卒中患者,SAMMPRIS研究者呼吁，临床应积极联合ASA和氯吡格雷药物治疗！,在SAMMPRIS研究中，
16、联合ASA和氯吡格雷很有可能对降低卒中风险起到关键性作用。,虽然不是所有研究中使用的积极药物治疗方案能运用于临床，但关键药物如联合氯吡格雷和ASA治疗90天，临床应易于使用。,MATCH研究提示，联合治疗3个月不增加出血风险,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,随机、双盲、多中心研究，随访7个月,(n=232),n=457,症状性ICAS急性缺血性卒中发生14天内,研究期间所有患者接受 ASA 75-150mg/日,西洛他唑 100 mg bid,氯吡格雷 75mg/d,(n=225),R,TOSS II研究西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄研究,Sun U. Kw
17、on, et al. Stroke. 2011;42,主要终点是MRA提示症状性ICAS的进展。次级终点为经MRI证实的新发缺血病灶、任何卒中事件和严重的出血并发症。,西洛他唑和氯吡格雷在症状性狭窄进展比率上无显著差异,Cilostazol did not reduce the progression of symptomatic ICAS (20 of 202) compared to clopidogrel (32 of 207) (odds ratio, 0.61; P0.092),Sun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42,氯吡格雷比西洛他唑有减少新发缺血灶
18、的趋势,More patients in the cilostazol group had new ischemic lesions at the follow-up MRA than those receiving clopidogrel, as well as in the territory of the symptomatic ICAS, but this difference was not statistically significant.,Sun U. Kwon, et al. Stroke. 2011;42,氯吡格雷较西洛他唑有进一步减少心血管事件风险的趋势,Kwon SU,
19、 et al. Stroke. 2011 Jul 28. Epub ahead of print,非致死性卒中/非致死性心梗/血管性死亡,缺血性卒中,TOSS-: 结论,西洛他唑联合阿司匹林并不比氯吡格雷联合阿司匹林更显著减少症状性颅内动脉狭窄的进展新发非症状性脑缺血灶和复发心血管事件在氯吡格雷组更少两组出血并发症类似,ESC 2009 oral presentation. http:/,TOSS : 局限性,随访期仅仅 7 个月，太短难于真正看出疗效. MRA 反映动脉狭窄的准确性.,ESC 2009 oral presentation. http:/,小结,中国颅内动脉狭窄发生率高，长期面临复发高风险，是二级预防亟需关注的人群；症状性颅内动脉狭窄应综合防治，积极控制危险因素和强化抗血小板治疗是重要措施，早期短程联合使用氯吡格雷和阿司匹林可作为强化治疗方案,
