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1、癌症相关感染的预防和治疗,临床药学科李林,内容提要,一、癌症相关感染的预防二、粒缺合并发热的管理三、特定感染部位的评估和治疗,感染相关性癌症法国国际癌症研究机构（IARC）的研究表明，全球每年约200 万例新发癌症病例与感染相关，占每年新发癌症病例的16.1%。每年约190 万例新发癌症病例与幽门螺杆菌（Hp）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人乳头状瘤病毒（HPV）感染相关，主要为胃癌、肝癌和子宫颈癌。欠发达国家的感染相关癌症是发达国家的3倍。,Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a rev
2、iew and synthetic analysis，Lancet Oncol, 2012,13(6):p607615.,癌症相关性感染指癌症病人在整个病程中受到包括细菌、真菌、病毒及寄生虫等病原体的感染。据统计，95%以上感染的病原体是细菌，其中60-65%为G-菌，主要为肠杆菌科和假单胞菌。粒细胞缺乏导致的感染，它是癌症的常见并发症，也是癌症病人死亡的常见原因。,易感因素,与原发性癌症相关的免疫缺陷CLL、ALL、NHL、MDS、MM实体瘤（坏死、手术）癌症进展中性粒细胞减少（化疗、放疗）2.0*109 vs 0.5*109发热（50-60%）败血症（10-20%、0.1*109/L）粘膜
3、屏障破坏口腔、胃肠道、泌尿系统,脾脏切除或功能性无脾CDC推荐55岁疫苗免疫抑制剂的使用激素、氟达拉滨、阿伦单抗造血干细胞移植,感染风险因素分级,感染风险因素分级,感染风险因素分级,一、癌症相关感染的预防,癌症相关感染的预防,粒缺期间预防性抗生素治疗肺炎链球菌感染预防预防性抗真菌治疗抗病毒预防用药与抢先抗病毒治疗卡氏肺孢子虫病预防,粒缺期间预防性抗生素治疗,是否需要预防性抗生素？何种抗生素是最好的选择？预防用药会否增加细菌耐药？哪些情况需要预防用药？,粒缺期间预防性抗生素治疗,Gafter-Givili A等（2005）meta-分析： 95个试验（ 52 喹诺酮），预防用抗菌药物 vs 空白
4、 预防用抗菌药物能显著减少所有原因死亡率（RR=0.67,0.55-0.81）。 所有预防性抗菌药物增加不良反应发生的风险（RR=1.69，1.14-2.50）。,粒缺期间预防性抗生素治疗,Engles EA等（1998）meta-分析： 18个试验1408个患者，喹诺酮 vs 空白、SMZ/TMP 喹诺酮能显著减少革兰氏阴性杆菌感染的发生率（RR=0.21,0.12-0.37）,总体感染率（RR=0.54，0.31-095）,发热（RR=0.85，0.73-0.99）。 喹诺酮预防不能减少革兰氏阳性球菌、真菌感染的发生率，也不能减少感染相关性死亡的发生率。,粒缺期间预防性抗生素治疗,Gaft
5、er-Givili A等（2007） SR： 56个试验，喹诺酮增加耐药菌感染率？ 和空白比较，喹诺酮没有增加耐药菌的定植（RR=1.68,0.71-4.00），发展为耐药菌感染发生率也没有差异（RR=1.04,0.73-1.50）。 和SMZ/TMP比较，喹诺酮预防致耐药菌感染的发生率更低（RR=0.48,0.37-0.66）。,粒缺期间预防性抗生素治疗,Michael Cullen等（2005）RCT： 1565个患者，包括乳腺癌（35.4%）、肺癌（22.5%）、睾丸癌（14.4%）、淋巴瘤（12.8%）。,左氧氟沙星能减少发热、可能感染、住院治疗的发生率,粒缺期间预防性抗生素治疗,粒缺
6、期间预防性抗生素治疗,粒缺期间预防性抗生素治疗,NCCN和IDSA均推荐以口服喹诺酮类为基础的治疗方案作为符合低危并发症标准的成人粒缺伴发热患者的门诊经验性治疗。预防性喹诺酮治疗的患者随后发热不能应用喹诺酮作为经验性治疗。建议对于预计粒缺（ANC1.0*109/L）持续时间大于7天的患者预防性应用喹诺酮类（优选左氧氟沙星）。对于粒缺持续时间少于7天且没有接受免疫抑制治疗者（如全身应用皮质激素）不予预防性使用抗生素。,肺炎链球菌感染预防,行脾脏切除术后或功能性无脾脏患者以及异体HSCT受体建议给予肺炎链球菌感染的预防治疗。NCCN专家组建议HSCT后3个月开始预防性使用青霉素，持续到至少移植后1
7、年。慢性GVHD患者需要继续预防性用药直至停止免疫抑制治疗。每天使用TMP/SMZ预防PCP也可能预防肺炎链球菌感染。,预防性抗真菌治疗,预防性抗真菌治疗不应常规用于粒缺患者，它的目的是希望在特定的高危人群防止真菌感染的发生，特别是那些粒缺持续时间长或异体HSCT后发生GVHD患者。强力证据支持粒缺的异体HSCT受体预防性使用氟康唑（1类），两性霉素B可作为预防的替代药物（2B类）。米卡芬净批准作为粒缺HSCT受体的预防用药（1类）。推荐泊沙康唑作为AML和MDS接受诱导或再诱导化疗后粒缺患者预防用药首选（1类）。专家组建议在既往有慢性播散性念珠菌病、或侵袭性丝状真菌感染者，在随后的化疗过程中
8、或HSCT时适当的抗真菌药物预防再发。,-氟康唑-泊沙康唑,抗病毒预防用药与抢先抗病毒治疗,单纯疱疹病毒（HSV）HSV血清学呈阳性的ALL患者接受化疗时所有异体HSCT受体和有些粒缺期间发生粘膜炎为高危的自体HSCT受体阿昔洛韦、万昔洛韦、泛昔洛韦带状疱疹病毒（VZV）异体HSCT受体血清学VZV呈阳性移植后第1-12月巨细胞病毒（CMV）抢先抗病毒治疗的指征是单次CMV抗原血症或连续2次PCR结果阳性乙型肝炎病毒（HBV）接受强烈免疫抑制治疗前检测乙肝标志物,卡氏肺孢子虫病预防,Green H等（2007）SR： 12个RCT，1245名患者（50%儿童）自体骨髓移植、器官移植、血液肿瘤，
9、SMZ vs 空白、不含抗PCP的药物 SMZ/TMP能减少91%PCP发生率（RR=0.09，0.02-0.32），PCP相关死亡的发生率显著降低（ RR=0.17，0.03-0.94 ），但总死亡率没有差异（ RR=0.79，0.18-3.46 ）。 儿童耐受性好于成人患者。,卡氏肺孢子虫病预防,SMZ/TMP是预防PCP的选择之一（1类）。预防PCP的指征为异体HSCT受体、阿伦单抗治疗、ALL患者（1类）。联合使用替莫唑胺和放疗的患者也建议预防PCP直至淋巴细胞减少症恢复。下列情况也可进行PCP预防（2B）：使用氟达拉滨和其他清除T细胞药物（克拉屈滨）的患者；自体HSCT受体；需接受大
10、剂量皮质激素治疗的肿瘤患者（强的松20mg 4周）。,高风险,二、粒缺合并发热的管理,粒缺合并发热的管理,定义初步评估与病原体培养初始经验性抗生素治疗经验性添加万古霉素持续性粒缺合并发热的经验性抗真菌治疗粒缺合并发热患者随访,粒细胞缺乏：中性粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5l09/L，或预计48 d后ANC0.5l09/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1l09/L 发热：指单次口腔温度测定38.3，或38.0持续超过1 h粒缺合并发热？发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia，FN)？发热不由肿瘤本身、药物、输注血制品或移植物抗宿主病等非感染性因素引
11、起。粒缺伴感染症状或体征（如腹痛、严重粘膜炎、肛周疼痛）的患者即使没有发热也应考虑活动性感染。使用糖皮质激素可掩盖发热以及局部感染体征。,定义,粒缺合并发热分类,粒缺合并发热患者感染的特点,病情凶险，死亡率高感染易扩散，败血症、肺炎等严重感染发生率高，混合感染多临床表现常不典型，不易形成局部化脓病灶常规抗菌治疗效果差早期诊断难，细菌培养阳性率低，难以快速准确地检出真正的致病菌,初步评估, 高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗 低风险患者：MASCC评分21分，可口服给药和/或门诊经验性治疗,粒细胞减少持续时间对抗生素疗效的影响（Rubin 1988）,病原体培养,血培养有3种
12、选择：一份来自外周静脉，一份来自中心静脉导管（如果有的话）；两份都自外周静脉采集；两份都自静脉导管采集。Meta-分析（2003）：两个部位取血没有临床意义。专家组认为一份来自外周静脉，一份来自中心静脉导管，有助于鉴别是否导管相关性感染。尿培养若有尿路感染症状若有导尿管留置若发现异常尿检结果,痰培养,病原体培养,特殊部位培养腹泻（艰难梭状芽胞杆菌，肠道保护菌群）皮肤（抽吸/活检皮肤病损或伤口）血管通路的表皮部位炎症（常规/真菌/分枝杆菌） 脑脊液培养胸部影像学检查有病因不明浸润病灶的患者，推荐经支气管肺泡灌洗(BAL)留取下呼吸道灌洗标本。病毒培养粘膜或表皮水疱/溃疡损害咽喉或鼻咽部（呼吸道病
13、毒感染季节性爆发 和伴有呼吸道症状时）,初始经验性治疗,低危患者：初始治疗可以接受口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星（500mg q8h）+阿莫西林/克拉维酸(500mg q8h)（1类）。环丙沙星+克林霉素可作为青霉素过敏患者替代方案。有证据支持喹诺酮单药（莫西沙星 1类）为经验性抗菌药物，但专家组认为作为常规推荐仍需要更多的研究。po VS iv？,初始经验性治疗,高危患者静脉单药方案哌拉西林/他唑巴坦（1类）亚胺培南/西司他丁（1类）美罗培南（1类）头孢吡肟（1类）头孢他啶（2B类）,抗铜绿假单胞作用比较,初始经验性治疗,碳青霉烯类 VS 其他药物,碳青霉烯类与其他抗
14、生素相比，总体死亡率没有差异,初始经验性治疗,碳青霉烯类 VS 其他药物,与头孢他啶相比，碳青霉烯类治疗失败率明显更低,初始经验性治疗,碳青霉烯类 VS 其他药物,碳青霉烯类与其他抗生素相比，导致伪膜性肠炎发生率更高。,初始经验性治疗,头孢吡肟 VS 其他药物,头孢吡肟增加总体死亡率，包括感染相关的死亡率和继发感染，但次要结局指标（治疗失败）没有差异，重要的是头孢吡肟不良反应显著少于对照组。,初始经验性治疗,哌拉西林/他唑巴坦在总体死亡率、治疗失败率等方面均和其他药物相似，不良反应发生率显著降低。,哌拉西林/他唑巴坦 VS 其他药物,初始经验性治疗,高危患者 单药 vs 联合？,单药经验性治疗
15、总体死亡率没有差异，不良反应发生率明显低于联合用药,相同抗生素治疗失败率没有明显差异，不同抗生素治疗失败率有明显差异,NCCN指南：静脉联合用药不做常规推荐，氨基糖苷类+抗铜绿假单胞菌抗生素为可选方案。,经验性添加万古霉素,高危患者yes or no？,经验性添加万古霉素不能改善总体死亡率，故不作为常规推荐！,经验性添加万古霉素,高危患者 临床明显严重导管相关感染 在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌定植低血压或败血症休克没有发现明确的致病菌皮肤或软组织感染；如果没有确定耐药的G+球菌感染（MRSA），应用万古霉素23天后应停止使
16、用。,添加其他抗G+球菌药物,高危患者,糖肽类和非糖肽类均不能改善高危患者的总体死亡率,添加其他抗G+球菌药物,高危患者,糖肽类和非糖肽类药物不良反应、皮疹/过敏发生率增加，糖肽类肾毒性明显增加。,持续性粒缺合并发热的经验性抗真菌治疗,经验性抗生素治疗后4天后如继续发热或反复发热，可考虑开始经验性抗真菌治疗。粒缺合并发热者经验性抗真菌治疗主要包括将氟康唑改为两性霉素B以扩大抗真菌谱使其覆盖霉菌如曲霉菌。脂质体两性霉素B较普通两性霉素B更安全，而疗效相似。,两性霉素B推荐用于持续性粒缺合并发热的经验性抗真菌治疗（2B类）,伊曲康唑（口服）也是FDA批准的经验治疗药物,持续性粒缺合并发热的经验性抗
17、真菌治疗,抗念珠菌感染临床选药,粒缺合并发热患者的随访,每日评估：对经验性抗菌药物的疗效、体温变化趋势、感染症状变化接受恰当初始经验抗菌药物治疗体温恢复正常时间为5（27）天血培养（每天一次？）监测肝肾功能（一周二次）,粒缺合并发热患者的随访,治疗有效患者的评估和随访不用调整初始经验性治疗方案万古霉素？应用抗菌药物直到ANC0.5109/L，且还在继续上升若没有明确感染灶？体温正常， ANC 0.5109/L？24h？调整抗生素：发热 or 新的感染症状/培养结果,粒缺合并发热患者的随访,明确感染治疗的疗程,粒缺合并发热患者的随访,治疗无效患者的评估和随访请专家会诊覆盖厌氧菌、ESBLs、MR
18、SA、真菌等感染部位疾病严重程度联合用药,三、特定部位感染的评估与治疗,特定部位感染的评估与治疗,口腔、食道感染鼻窦、鼻腔感染腹部、直肠、肝感染肺部感染皮肤和软组织感染导管相关性感染中枢神经系统感染,导管相关性感染,定义导管病原菌定植：导管头部、皮下部分或导管接头处定量或半定量培养，确认有微生物生长（15CFU）。导管相关感染出口部位感染：指出口部位2cm内的红斑、硬结和（或）触痛；或导管出口部位渗出物培养出微生物，可伴有其他感染征象和症状，伴或不伴有血行感染。隧道感染：指导管出口部位，沿导管隧道的触痛、红斑和（或）大于2cm的硬结，伴或不伴血行感染。皮下囊感染：指完全植入血管内装置皮下囊内有
19、感染性积液；常有表面皮肤触痛、红斑和/或硬结；自发的破裂或引流，或表面皮肤的坏死。可伴或不伴有血行感染。导管相关血行感染（CRBSI）：指留置血管内装置的患者出现菌血症，经外周静脉抽取血液培养至少一次结果阳性，同时伴有感染的临床表现，且除导管外无其他明确的血行感染源。,导管相关性感染,流行病学感染发生率：以千导管日统计，（2.911.3）/1000导管日。革兰氏阳性球菌是最主要的病原体。常见的致病菌有表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌等。病死率：金黄色葡萄球菌引起CRBSI的死亡率高达8.2%，凝固酶阴性葡萄球菌所致CRBSI的死亡率较低，约为0.7%，真菌所致导管相关感
20、染的死亡率国内外尚无统计数据。,导管相关性感染,抗生素涂层导管分类：氯己定/磺胺嘧啶银涂层导管、米诺环素/利福平涂层导管、铂/银涂层导管、银套管导管等不同特性的导管争议：短期？长期？指南推荐：不常规推荐抗生素涂层套管。5天？,导管相关性感染,局部抗生素预防万古霉素封管/冲洗预防CRBSI（2006）,亚组分析：万古霉素封管能显著减少CRBSI发生率。万古霉素冲洗对减少CRBSI无统计学意义。,指南意见：不推荐！,导管相关性感染,拔除导管当怀疑导管相关感染时，应立即拔除周围静脉导管，并进行导管与外周血标本的培养（推荐级别：B）。仅有发热的患者（如血流动力学稳定，无持续血行感染的证据、无导管局部或
21、迁徙感染灶时）可不常规拔除导管，但应及时判断导管与感染表现的相关性，同时送检导管血与周围血两份标本进行培养（推荐级别：B）。怀疑中心静脉导管导致的发热，同时合并严重疾病状态、穿刺部位的脓肿应当立即拔除导管（推荐级别：A）。中心静脉导管合并金黄色葡萄球菌感染应该立即拔除导管，并需明确是否并发感染性心内膜炎（推荐级别：B）。对于革兰氏阴性杆菌导致的导管相关菌血症，建议拔除中心静脉导管（推荐级别：D）。念珠菌导致的导管相关菌血症时，建议拔除中心静脉导管（推荐级别：A）。,导管相关性感染,经验性抗生素治疗导管相关感染的初始抗生素应用通常起始于经验性治疗，而初始抗生素药物的选择则需要参照患者疾病的严重程
22、度、可能的病原菌、以及当时当地病原菌流行病学特征。鉴于葡萄球菌是导管相关感染最常见的病原菌，且存在高耐药性，糖肽类抗生素应作为导管相关感染经验性治疗的首选。利奈唑胺：一项利奈唑胺对比万古霉素/双氯西林/苯唑西林治疗血管内导管相关感染的重症患者的开放性研究中，利奈唑胺组死亡率高于对照组。利奈唑胺未被批准且不应用于治疗导管相关血流感染或插管部位感染的患者。,导管相关性感染,目标性抗生素应用及疗程导管相关性感染的病原微生物以及抗生素敏感性一旦明确，应根据微生物和药敏试验的结果调整抗生素，使经验性治疗尽快转变为目标治疗。金黄色葡萄球菌引起的导管相关感染，抗生素药物治疗至少2周（推荐级别：B）。一旦诊断
23、为念珠菌导管相关感染，应立即进行抗真菌治疗，疗程至临床症状消失和血培养最后一次阳性后两周（推荐级别：D）,Thanks for your attention！,初始经验性治疗,高危患者静脉单药方案哌拉西林/他唑巴坦（1类）亚胺培南/西司他丁（1类）美罗培南（1类）头孢吡肟（1类）头孢他啶（2B类）,哌拉西林/他唑巴坦 vs 头孢吡肟,添加其他抗G+球菌药物,万古霉素 or 利奈唑胺,添加其他抗G+球菌药物,FDA安全性警告在应用利奈唑胺的患者中有出现骨髓抑制的报道。使用利奈唑胺治疗的老年患者出现血恶液质的风险高于年轻患者。血小板减少在严重肾功能不全（无论是否正在接受透析）患者中更常见。在一项导管相关血流感染包括插管部位感染的研究中发现死亡率的不均衡。,
