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1、白三烯受体拮抗剂在哮喘急性发作中作用探讨,哮喘急性发作的管理白三烯受体拮抗剂与哮喘急性发作白三烯与哮喘急性发作指南建议更新临床研究进展,哮喘急性发作的定义,呼吸困难、咳嗽、喘息或胸闷症状进行性加重，并肺功能进一步减低。 因患者病情改变需要增加治疗药物或剂量。 通常由外部因素诱发（病毒性上呼吸道感染、花粉或空气污染）和/或哮喘控制药物维持治疗的依从性差。,EpisodesAttacksAcute severe asthma,flare-up,5岁以下儿童急性发作早期症状： 急性或亚急性喘息或呼吸困难。 咳嗽加重，尤其在夜间睡眠中。 嗜睡或活动耐量减低。 日间活动受影响，包括喂养困难。 缓解药物治
2、疗效果不佳。,早识别 早干预,哮喘急性发作的治疗目标和原则,治疗目标尽快缓解症状，解除气流受限和低氧血症预防再次哮喘急性发作处理原则严密观察病情和治疗后的反应积极使用支气管舒张剂早期使用全身性糖皮质激素吸氧（需要时）人工通气的准备,Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2012.,识别急性发作高死亡风险患儿,需紧急就医的指征,突然呼吸困难,家庭哮喘急性发作管理,初级医疗中心或医院哮喘急性发作管理,* 出现以下任一则为重度* 指吸氧或使用支气管扩张剂之
3、前的氧饱和度 需要考虑儿童的正常语言发展能力,与2009版的不同之处：SaO2轻度为94%，重度为90%,低龄儿童哮喘急性发作的初始评估,初级医疗中心或医院哮喘急性发作管理,开始时或随后出现：患儿不能讲话或饮水发绀肋下收缩呼吸房间空气的情况下氧饱和度92%听诊时肺部无呼吸音对初始支气管扩张剂无反应在1-2小时内吸入6喷SABA仍无好转（每次2喷，重复3次）吸入SABA3次仍然呼吸急促*，即便患儿其他方面有好转无法进行紧急治疗，或者家长/照顾者在家不能处理,* 正常的呼吸频率： 0-2月 60次/分；2-12月 50次/分；1-5岁 40次/分,送院就诊指标,哮喘急性发作的常规治疗,支气管舒张剂
4、：吸入沙丁胺醇，2-10喷；或雾化吸入2.5-5mg，第一个小时，每20分钟一次，根据此后反应 加入异丙托铵，2-8喷；或雾化吸入0.250.5 mg加入 如果症状仍无改善，患者应送医院就诊 吸氧：使血氧饱和度 95% 系统糖皮质激素：口服波尼松龙, 12 mg/kg/天, 2岁患者每天最高剂量20mg，大龄儿童每天不超过60mg，常用3-5天如在医院或ICU，根据情况，可以考虑：静脉注射2受体激动剂，静脉注射氨茶碱，静脉注射硫酸镁，氦氧混合气,International consensus on (icon) pediatric asthma. Allergy 2012; 67: 97699
5、7,镇静剂可增加死亡率，禁忌使用。,低龄儿童哮喘急性发作的治疗,哮喘急性发作的管理白三烯受体拮抗剂与哮喘急性发作白三烯与哮喘急性发作指南建议更新临床研究进展,哮喘炎症中的细胞与介质,炎症细胞,结构细胞,肥大细胞嗜酸性粒细胞Th2细胞嗜碱性粒细胞血小板,上皮细胞平滑肌细胞内皮细胞成纤维细胞神经,炎症介质,组胺白三烯前列腺素血小板活化因子激肽腺苷血管内皮素一氧化氮(NO)细胞因子趋化因子生长因子,支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性(AHR)气道重塑,. Barnes PJ. Eur Respir Mon. 2003;23:84-113.,效应,白三烯在多个层面参与哮喘炎症反应,LTC4 LTD
6、4 LTE4,Peters-Golden M. Curr Allergy Asthma Rep 2008;8(4):367-373. 陈强等.实用儿科临床杂志 2008,23(16):1284-1286.韦欢, 欧维琳. 医药前沿 2012,2(17):341-343. Peters-Golden M, Sampson AP. J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 Suppl):S37-S42.,CysLT受体,支气管收缩、粘液分泌,炎症反应,Th2免疫反应,气道重塑/组织纤维化,收缩气道平滑肌、增加血管通透性、促进粘液分泌,引起气道重塑，加重哮喘病理改变,影响免
7、疫反应,促进炎性细胞的募集，引起炎症反应；与其他炎症介质相互作用，导致炎症的持续存在和继续发展,白三烯是哮喘气道炎症的重要介质，参与哮喘发生发展的全过程,急性发作期：尿白三烯水平显著增加,Green SA, et al. Thorax. 2004;59(2):100-104.,P0.001,一项在184名15-54岁出现中至重度哮喘急性发作的患者中开展的研究显示27：,研究设计：一项多中心临床试验，旨在分析患者在急救时和14天随访期间的白三烯活性，并探讨气流受限程度与气道内白三烯活性的关系。研究共纳入184名15-54岁的患者，这些患者因出现中至重度哮喘急性发作而被送往医院急救，在到达医院后的
8、60分钟内和住院期间的规定时间测量第一秒用力呼气量(FEV1)。研究人员在患者入院时和/或出院前采集LTE4尿液样本。2周后患者进入随访，在此期间重复测量FEV1并继续采集LTE4尿液样本。,(n=146),病毒诱发性哮喘患者的急性期尿白三烯水平增高,研究结果：病毒诱发性哮喘患者控制期的尿LTE4水平与对照组无显著差异，而急性发作期显著高于控制期和对照组(P0.05)；口服激素治疗后又恢复到与对照组相似的水平。研究设计：一项对照研究，共纳入30例在2000年4月至2004年3月期间感冒并发生哮喘急性发作的患者和30名健康志愿者。哮喘发作前，患者状态稳定，接受二丙酸倍氯米松200-400g/日和
9、长效支气管扩张剂治疗。病毒检测于入院时和口服激素治疗21天后（症状明显改善）进行。研究旨在探索上呼吸道感染诱发性哮喘患者中，气道狭窄和外周静脉血和尿中炎症以及支气管痉挛因素的关系。LT = 白三烯；NS = 差异没有显著性,尿LTE4 (pg/mg 肌酐),支气管哮喘(n=30),病毒诱发性哮喘患者急性发作期尿LTE4水平明显升高,对照组(n=30),Yasuda H, et al. Tohoku J Exp Med. 2005;207:109-118.,一项在30名病毒诱发性哮喘患者和30名健康志愿者中开展的研究显示28：,控制,急性发作,康复,哮喘急性发作的管理白三烯受体拮抗剂与哮喘急性发
10、作白三烯与哮喘急性发作指南建议更新临床研究进展,儿童指南对控制药物在急性发作中地位描述,有许多证据表明孟鲁司特早期使用有中度的有效性，但现在没有更多推荐。,International consensus on (icon) pediatric asthma.2012,指南对哮喘控制药物在儿童急性发作中的地位描述,初级医疗中心，轻度哮喘急性发作患者哮喘症状出现时口服孟鲁司特可以改善哮喘症状和后续卫生资源的使用。,1+,BTS2012 （children aged over 2 years）,在2-5岁间歇性病毒诱发喘息患儿的研究表明，短期使用LTRA（7-20天）能够减少哮喘症状、医疗资源的使用
11、和家长误工。另一个研究提示并不能减少无症状天数、口服激素使用和医疗资源使用，但能显著改善活动受限和症状评分，尤其在API指数阳性的患者。,白三烯调节剂在哮喘急性发作中的作用,5y儿童,5y儿童,若患者在使用控制剂，急性发作时和后期应继续使用,哮喘急性发作的管理白三烯受体拮抗剂与哮喘急性发作白三烯与哮喘急性发作指南建议更新临床研究进展,单剂口服孟鲁司特对学龄前儿童哮喘急发的疗效观察,*与安慰剂相比，P0.05,Harmanci K, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(5):731-735.,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在
12、2-5岁出现轻至中度哮喘急性发作的儿童中，探索在短效2受体激动剂基础上加用孟鲁司特4mg咀嚼片作为初始治疗的安全性和有效性。研究共纳入51名2-5岁的间歇性哮喘患儿，这些患儿仅按需使用短效2受体激动剂。在患者到达医疗中心后，临床医师对其进行检查并评估肺指数(PI)评分。基线时PI评分6且出现轻至中度哮喘急性发作（按照GINA指南标准）的患者允许进入研究。患者在第1次沙丁氨醇（0.15mg/kg）雾化治疗后，随机接受孟鲁司特4mg咀嚼片（n=25）或安慰剂（n=26）治疗。1名接受孟鲁司特治疗的患者因用药15分钟后出现呕吐而退出研究。在第1个小时内每隔20分钟和180分钟时，沙丁氨醇雾化吸入再加
13、2倍剂量。第1个小时后研究人员评估患者的口服激素需求，如果PI评分4分，则给予患者口服强的松（1mg/kg）。哮喘急性发作的严重程度通过PI评分评估，于20、40、60、90、120、180和240分钟时测量。在240分钟时患者决定是否需要住院。,哮喘急性发作后，SABA基础上加用孟鲁司特具有额外的疗效，可以更好缓解症状，减轻哮喘严重程度口服孟鲁司特起效迅速而明显，用药后90分钟起效并持续有效（3-4h）,轻度间歇性哮喘患儿哮喘急性发作短程服用孟鲁司特疗效观察,研究设计：一项多中心、随机、双盲，安慰剂的平行分组研究，共纳入220名2-14岁的临床诊断间歇哮喘史，同时两次发作之间无症状和无哮喘药
14、物使用，患儿1年中至少有3次以上6次以下因发作需要住院治疗，或急症+两次普通门诊，或三次以上普通门诊的治疗史。研究从患者出现哮喘症状或上气道感染迹象(URTI之后就发生哮喘的患者)开始，患者2-5岁睡前口服孟鲁司特4mg或6-14岁睡前口服孟鲁司特5mg（n=107）和安慰剂（n=113），治疗时间最少为7天或最多为20天（症状缓解48小时以上）。患者允许按照常规哮喘管理计划使用受体激动剂或氢化泼尼松。急性发作两周后，评估患者同时开始下一次发作的管理疗程，12个月内患者可以进行5次急性发作的治疗。主要研究终点为总的非计划性医疗资源使用（非计划性门诊就诊、儿科专家就诊、急诊就诊或住院）。次要研究
15、终点包括单个非计划性医疗资源使用，发作持续时间，总日间症状评分， 受体激动剂使用，口服氢化泼尼松，父母/看护人误工， 父母夜间干扰，患者缺课。,0,开始出现哮喘症状或上气道感染症状(URTI之后就发生哮喘的患者),治疗期(7-20天、双盲),安慰剂,孟鲁司特4mg或5mg（每日1次，睡前服用）,n=107,n=113,Colin F. Robertson etc., Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 323329, 2007,间歇性哮喘儿童URTI症状驱动短程孟鲁司特对哮喘急性发作的防治作用（Preemptive effect）,Robertson C
16、F，et al. Am J Respir Crit Care Med, 2007;175:323329,28.5%P=0.007,卫生资源使用次数,抢先治疗依据：80%以上的儿童哮喘急性发作由呼吸道感染诱发；机会窗（平均5天）,Robertson CF，et al. Am J Respir Crit Care Med, 2007;175:323329,间歇性哮喘儿童URTI症状驱动短程孟鲁司特对哮喘急性发作的防治作用（Preemptive effect）,间隙性哮喘儿童在URTI或哮喘初始症状出现时即启动短程孟鲁司特治疗对后续可能出现的哮喘急性发作有一定防治作用,学龄前中重度间歇性喘息短期使用
17、吸入激素或孟鲁司特疗效观察,安慰剂,孟鲁司特4mg，每日1次 (n=95),布地奈德1.0mg，每日2次 (n=96,安慰剂 (n=47),治疗前2周,0天,第1阶段导入期/观察期,第2阶段双盲治疗期,治疗期7天,研究设计：一项12个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入238名12-59个月过去一年有至少2次RTI后的喘息发作患者。过去6个月出现过一次发作，并且有一次医护人员记录的发作。2周导入或观察期后，出现RTI症状的患者随机接受孟鲁司特4mg/日（n=448）、布地奈德2.0mg/日（n=180）或安慰剂/常规治疗组（n=451）治疗7天。所有的患者接受沙丁胺醇或按需
18、接受Proventil， 随后的12个月在出现RTI症状后重复相同的干预措施。所有患儿在家可以根据量表口服激素。研究的主要终点为无发作天数比例，无发作天定义为患儿没有咳嗽，喘息，气急，哮喘引起日间活动或夜间觉醒，喘息卫生资源使用。次要终点包括下气道感染症状严重度，第一次口服激素时间，总口服激素疗程，喘息次数，误工和缺课，看护者生活质量，喘息急性发作就诊，身高生长。,中重度发作定义为，患儿过去一年有2次喘息急性发作急诊就诊，或2次急性发作使用口服激素 ，或1次发作急诊，1次发作口服激素。,RTI相关症状第一次出现,随机后4周后随访，然后8周随访,12月内重复疗程,Leonard B. Bacha
19、rier, etc., J Allergy Clin Immunol 2008;122:1127-35,哮喘无发作天数比例三组直接无差异,P=0.66,EFDs,在口服激素使用，卫生资源使用，生活质量和身高增长等指标，3组之间也无明显差异,Leonard B. Bacharier, etc., J Allergy Clin Immunol 2008;122:1127-35,学龄前中重度间歇性喘息短期使用吸入激素或孟鲁司特疗效观察,学龄前中重度间歇性喘息短期使用吸入激素或白三烯受体拮抗剂,RTIs评分曲线下面积AUCAUC来源于治疗药物开始后（灰色部分）14天的症状评分（呼吸困难，活动受限，喘息
20、，日间症状）和平均总症状评分。这一值与基线症状水平对比分析，基线定义为-13天到-7天的AUC两倍，即出现症状的时间（浅灰色）。孟鲁司特与布地奈德组之间没有差异（p0.4）.*平均总症状评分为日记咳嗽加上喘息加上呼吸困难加上活动受限评分的平均值。,*平均总症状评分,孟鲁司特 vs.常规组 p=0.003布地奈德 vs.常规组 p=0.01,Leonard B. Bacharier, etc., J Allergy Clin Immunol 2008;122:1127-35,孟鲁司特与布地奈德显著改善RTIs症状评分,总结,哮喘急性发作是哮喘症状急剧恶化，严重并可危及生命指南提供了急性发作的规范化管理，对控制药物如孟鲁司特的使用提出了初步建议白三烯是哮喘发病中的一类重要炎症介质并在哮喘急性发作前后水平显著升高临床研究表明，无论急性发作早期或是发作期使用孟鲁司特均可获得临床收益，如改善肺功能，减少患者卫生资源使用等,孟鲁司特在哮喘急性发作中具体使用,继续用药：既往已使用LTRA控制治疗者急性发作 时继续维持用药。 应急用药：既往未使用LTRA控制治疗者急性发作 时尽早应急用药。 抢先用药：间歇性哮喘患儿出现URTI或哮喘的初 始征象时（“机会窗”）即启动短程 治疗 （1 - 3周）。,
