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1、指导老师：李林,概念,多重耐药菌(multiple resistant bacteria，MDR)：为一种微生物对三类（比如氨基糖苷类、红霉素、-内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药。 泛耐药菌（extensively resistant bacteria，XDR）：对几乎所有类抗生素耐药。,近年来出现的多重耐药球菌,耐甲氧西林金葡球菌MRSA 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSE 耐青霉素肺炎链球菌PRSP 耐万古肠球菌VRE 耐万古金葡菌VRSA产ESBLs酶肠杆科菌产AmpC酶肠杆科菌、非发酵菌产NDM-1泛耐药肠杆菌,新兴耐药病原菌群现有治疗方案,MRSAVRE ESBLSAmpCNDM-1
2、,可选高敏药物极少:糖肽类万古霉素、替考拉宁。 （此类药物肾毒性较大）,奎奴普丁/达福普丁、利奈唑胺,可选高敏药物较少：碳青霉烯类亚胺培南、美罗、帕尼头霉素类、四代头孢（此类药物价格大多昂贵）,磷霉素,发展简史发现与生产,1969年从西班牙土壤中分离出的几种链霉菌的发酵液中得到的是一种广谱天然抗生素生产：基因工程菌 2 0 0 6年合成法1974年Kahan et al.首先描述其独特抗菌活性。1983年，Anchews et al.发现本品需G-6-P参与才能完全呈现其抗菌活性。常用制剂有： 磷霉素钙盐 po 磷霉素二钠盐 iv 磷霉素氨丁三醇 po,磷霉素三种药物的比较（一）,磷霉素钠（1
3、）钠盐粉针制剂，它主要适用敏感菌引起的轻中度感染。使用方法为静脉滴注，每天需要静滴2-3次，每次静滴时间在1-2小时以上，因此使用不方便；（2）由于它为钠盐制剂，因此容易引起人体高钠血症，同时，高血压，心脏病以及水肿的患者需慎用；临床上有报道，使用磷霉素钠引起过敏性休克；（3）磷霉素钠的最佳临床适应症为呼吸系统感染。,磷霉素三种药物的比较（二）,磷霉素钙 （1）钙盐口服制剂生物利用度低，血药浓度低，临床疗效较差 （2）每天需要3-4次用药，患者依从性差； （3）磷霉素钙的最佳临床适应症为肠道感染,磷霉素三种盐的比较（三）,磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇盐口服制剂，生物利用度是磷霉素钙的4倍（2
4、）每天只需服药1次，患者依从性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可维持磷霉素浓度128mg/L长达48h以上，优于磷霉素钠、磷霉素钙，因此其最佳适应症为尿路感染。,磷霉素钙盐与氨丁三醇盐血药浓度对比,血浓度值-g/ml,时间-h,Infection 18(1990)Suppl.2,磷霉素钠盐与氨丁三醇盐血药浓度对比,Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9,磷霉素钠盐与氨丁三醇盐尿药浓度对比,Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9,发展简史上市史,磷霉素理化性质,磷霉素（fosfomycin）分子式：C3H5Na2O4P分子量：138.
5、06白色结晶性粉末，易溶于水，味咸，在空气中极易潮解水溶液pH为6.58.5为一种游离酸，易于成盐。性质较为稳定，在pH 411 的水溶液中短期内不分解，提示磷霉素可在不同pH 尿液中保持其抗菌活性。,磷霉素药效学,磷霉素抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，故可竞争同一转移酶，使细菌细胞壁的合成受到阻抑而导致细菌死亡。本品作用于敏感菌后，电镜观察发现细菌形态有明显改变，中膈细胞壁增厚、弯曲和不规则，细胞壁变薄或消失。,磷霉素药动学（1）,在组织、体液中分布广泛,分子量小 血浆蛋白结合率很低（5） 1、组织浓度：肾心肺肝 2、胎儿血循环(7080)、胆汁(20)、乳汁（7）
6、、骨髓（728）、脓液（11） 3、可渗入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透过血脑屏障。脑膜炎时，脑脊液中的药物浓度可达到血药浓度的50。 4、t1/2为35 h,磷霉素药动学（2）,磷霉素在体内不降解，口服吸收率低，受食物的影响不大，但有可能使达峰时间滞后，也可能延长半衰期。口服后以原形由尿及粪便排出。肌注或静注本品后 24h内 90 由尿中排出。血液透析能清除 7080的药物，故血透后宜加用 1次全量。,磷霉素抗菌机制（1）,常用抗生素的作用靶位： 作用部位 抗生素类别细菌细胞壁合成 - 内酰胺类、 万古、 磷霉素细菌细胞膜通透性 两性B 、多粘B、制霉菌素、吡咯 类、杆菌肽 细
7、菌蛋白质合成 四、氯、大环内酯类、林可霉素、 氨基苷类、夫西地酸、莫匹罗星、 链阳菌素类、恶唑酮类细菌核酸合成 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类 甲硝唑、呋喃类、新生、香豆霉素细菌叶酸合成 磺胺药、甲氧苄啶,磷霉素抗菌机制（2）,细菌繁殖期杀菌剂，作用于细胞壁合成的第一步。 磷霉素是已上市抗菌药物中唯一作用于此靶位的药物，几乎 不与其它药物产生交叉耐药。,磷霉素非抗菌机制,增强机体免疫机能抗无菌性炎症和抗过敏，抑制炎症因子的产生，加速细菌的清除稳定和保护肾小管上皮细胞溶酶体膜，可抑制溶酶体对具有耳肾毒性药物的摄取以及在细尿管中的蓄积降低内耳卵圆窗膜的通透性，阻止药物进入内耳损伤毛细胞磷霉素是器官
8、移植术预防感染的理想抗菌药物,磷霉素耐药机制,和其他抗生素无交叉耐药性磷霉素1975年的抗菌活力与2000-2001的抗菌活力几乎相同,磷霉素抗菌谱（1）,磷霉素对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。磷霉素适用于高度耐药的葡萄球菌所致的各种感染，如肺部感染、尿路感染、皮肤软组织感染、败血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎等。磷霉素对铜绿假单胞菌、变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌以及链球菌属、肺炎球菌和部分厌氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素类和头孢菌素类抗生素。,磷霉素抗菌谱（2）,汪复主编：实用抗感染治疗学第一版,磷霉素体外抗菌活性（1）,Mohnarin2010年度报告,磷
9、霉素体外抗菌活性（2）,中国热带医学2010 年第10 卷第6 期,产ESBLs 大肠埃希菌对磷霉素的体外药敏结果分析,磷霉素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及高耐药铜绿假单胞菌的耐药性研究,方法收集2005 年5 月初至2007 年3 月底从住院和门诊患者的各种临床标本中分离的53 株MRSA 和105 株铜绿假单胞菌,其中高耐药铜绿假单胞菌49 株(高耐药铜绿假单胞菌指仅对亚胺培南和多粘菌素B 敏感,而对其他头孢菌素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类均耐药菌) ,分别对磷霉素进行药敏试验。药敏方法按照美国临床实验室标准化委员会制定的标准,结果53 株MRSA 中有48 株敏感,敏感率为91 % 49 株
10、高耐药铜绿假单胞菌中有43株为敏感,敏感率为89 %。 结论磷霉素是治疗MRSA 和高耐药铜绿假单胞菌感染的敏感药物。 国际检验医学杂志2008年8月第29卷第8期,用法用量,成人： 静脉给药：412 g/d，严重感染时可增至16 g，分24 次。 口服给药：磷霉素钙盐，24 g/d； 磷霉素氨丁三醇，3 g/单疗程 儿童： 静脉给药：100300 mgkg-1d-1，均分23 次。 口服给药：磷霉素钙盐50100 mg/kg，均分34次,磷霉素不良反应,磷霉素的不良反应发生率约为1017，主要为轻度胃肠道反应，如恶心、纳差、腹部不适、稀便等，一般不影响继续用药。偶可发生皮疹、嗜酸性粒细胞增多
11、和转氨酶升高。注射给药对组织有一定刺激性，可引起静脉炎过敏性休克,磷霉素注意事项,（1）含 1g 磷霉素钠的本品中含钠离子0.32 g，因此对心 脏病、肾功能不全，高血压等需限制钠量摄入的患者给药时，要注意保持 体内钠离子的平衡（一般用5葡萄糖液作媒）（2）快速静滴可出现静脉炎，故应适当控制滴速。（3）肌注时局部疼痛较剧，临床上不宜肌注给药。（4）较大剂量或长疗程应监测患者肝功能（5）已知对磷霉素过敏患者禁用,磷霉素小结,分子量低，蛋白结合低，组织分布广毒性低微，广谱杀菌剂作用于细菌细胞壁合成早期，与其他抗菌药无交叉耐药与其它抗菌药物合用不仅无拮抗现象，且常见协同作用抗菌谱较青霉素和头孢菌素族
12、为广，抗菌活性也较强不良反应发生率低，因稳定溶酶体膜而减轻其他抗生素对肝、肾和神经系统的毒性调节免疫、抗炎、抗过敏,磷霉素联合用药,一、细菌生物膜二、分级抑菌浓度三、时间差攻击疗法四、最强疗法,细菌生物被膜,细菌生物膜( b i o f i l m ) ：是细菌在不利于其自身生存环境的条件下黏附于物体或活性组织表面并包被于其自身产生的细胞外多糖基质。 抗生素治疗感染性疾病无效磷霉素能破坏细菌生物膜为其他抗菌药发挥作用创造条件,磷霉素能够抑制细菌生物被膜的生成,A：阿米卡星（MIC）B：A+磷霉素MICC：A+磷霉素（MIC）,中国药物应用与监测 2007年第5期,FIC指数计算与判断标准,FI
13、C指数MIC甲药联用/ MIC甲药单用 MIC乙药联用/ MIC乙药单用 FIC指数 0.5 协同作用 FIC指数 0.51 相加作用 FIC指数 12 无关作用 FIC指数 2 拮抗作用,磷霉素与9 种抗菌药物分别联用对不动杆菌的体外抗菌活性研究,大连医科大学学报第33 卷第3 期2011 年6 月,万古霉素单用与联用磷霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺部感染的疗效比较,目的：比较万古霉素单用与联用磷霉素治疗成人耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺部感染的疗效和安全性。方法：对27 例联用万古霉素和磷霉素（治疗组）以及23 例单用万古霉素（对照组）治疗MRSA 肺部感染患者进行治疗前后的临
14、床症状以及不良反应统计分析。结果：治疗组治疗MRSA 肺部感染临床有效率为88.9%，对照组有效率为82.6%，两组临床疗效比较无明显差异（P 0.05），不良反应比较有显著差异（P 0.05）。结论：万古霉素与磷霉素联用，能明显减少患者的住院时间，减少不良反应的发生率，可作为治疗MRSA 肺部感染的经验性用药之一。,全耐药阴沟肠杆菌尿路感染,方法：磷霉素4 g + 5 %葡萄糖250 mL ,静脉滴注,每天3 次,第一次给予磷霉素完毕后30 min ,立即给予左氧氟沙星0. 6 g 静脉滴注,每天一次。结果：痊愈18 例( 64. 28 %) , 有效5 例( 17.86 %) ,好转3 例
15、(10. 71 %) ,无效2 例(7. 14 %) ,总有效率92. 86 %。结论:采用左氧氟沙星与磷霉素联合应用治疗全耐药阴沟肠杆菌尿路感染有效,也为治疗全耐药阴沟肠杆菌尿路感染提供新的治疗途径。 中国医院药学杂志2010 年第30 卷第8期,磷霉素联合其他药物能迅速清除耐药菌（MRSA）,MRSA细菌计数-cfu/ml,MRSA细菌计数-cfu/ml,曹丽华，等：4种不同抗菌药物与磷霉素联用对MRSA体外活性的影响,磷霉素能明显降低耐药菌对被联合药物的MIC值,32倍,A对多重耐药的铜绿假单胞菌（MDRP）磷霉素与其他药物的联合作用,B对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）磷霉素与其他
16、药物的联合作用,MIC(mg/L) A,MIC(mg/L) B,中国抗生素杂志,1999年10月第24卷第5期,时间差攻击疗法,“时间差攻击疗法”，即先给磷霉素，1 h后再给其他抗菌药物，此时杀菌效果最强，抗生素后效应（PAE）持续时间也最长。,磷霉素钠“时间差冲击疗法”治疗产ESBLs的G-杆菌感染,22例产ESBLs包括肺炎克雷伯菌16例、大肠埃希菌6例，药敏结果对哌拉西林、环丙沙星、左氧氟沙星、庆大霉素、妥布霉素、头孢他啶、头孢噻肟、丁胺卡那等耐药，仅对泰能敏感。 先用磷霉素2g+5%葡萄糖40ml静脉注射，60min后给与头孢噻肟2g+生理盐水250ml静滴，bid。22例感染患者全部
17、治愈，平均起效时间（2.70.8）d，平均治愈时间（8.31.3）d，其中8例做了细菌学复查，细菌清除率100%。 中国新药杂志，2005.14（3）：351-352.,磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗老年难治性下呼吸道感染,方法：A 组病例用46 g 磷霉素静滴约30 min ,间隔60 min(时间差) ,哌啦西林3 g ,静滴约30 min ,每日2 次,疗程710 d。B 组病例用磷霉素与哌啦西林先后连续静滴,其它同A 组。结果：A ,B 两组临床有效率分别为91 %和76 %( P 0105) 。结论：磷霉素与哌啦西林时间差疗法治疗下呼吸道感染为一种经济、有效的方法 实用医学杂志,20
18、01,17(6):156,时间差攻击疗法治疗粪肠球菌感染的研究,方法：将有粪肠球菌感染性膀胱炎的病例分为A、B 两组； A 组采用磷霉素与头孢硫脒时间差攻击疗法 B 组采用磷霉素与头孢硫脒同时联合疗法结果：治疗7d 后A 组的有效率为82.4%， B 组为58.8%， 差异有显著性。结论时间差攻击疗法治疗粪肠球菌感染性膀胱炎疗效好 中国现代医生CHINA MODERN DOCTOR2009 年9 月第47 卷第26 期,磷霉素“时间差冲击疗法”治疗阴沟肠杆菌费用比较,改进组：磷霉素 4 g（30min）+30min+阿米卡星0.4 g，qd对照组：泰能1g q8h传统组：磷霉素 2 g（1h）+阿米卡星 0.2g bid,磷霉素钠“最强疗法 ”临床应用,“最强疗法”(Staggered intensivc chemotherapy） 目前感染日益增多, 而且常发生铜绿假单胞菌等多种菌的混合感染, 单独使用万古霉素或阿贝卡星等治疗往往难以奏效,因而日本提出 “最强疗法”, 即磷霉素+万古霉素+舒普深或者磷霉素+万古霉素+阿贝卡星，疗效优异，未出现不良反应。,磷霉素临床运用,指南推荐 尿感首选,此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！,
