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1、1,云南省第二人民医院重症医学科 修光辉,尿崩症的诊治与颈髓损伤所致尿崩、低钠血症的研究进展,2,尿崩症,下丘脑-神经垂体分泌AVP不足:中枢性肾脏对AVP反应缺陷:肾性 临床综合征 主要表现:多尿、烦渴、多饮、低比重 尿、低渗透压尿,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,精氨酸血管加压素（AVP）：9肽, 分子量1084,下丘脑SON及PVN神经细胞合成、分泌。AVP-NPII:信号肽、AVP序列、神经垂体素 转运蛋白II序列、残基多肽(39a),AVP的结构与合成,4,AVP的结构与合成,下丘脑视上核,室旁核 AVP-NPI
2、I分泌颗粒 纤维束通路 垂体后叶贮存 血浆容量, 血渗透压感受器 释放入血,下丘脑神经垂体肾,G蛋白偶联受体, 加压素/催产素受体家族成员 V1aR:血管和肝脏 参与调节器节血管活性和肝糖原代谢 V1bR:垂体ACTH细胞、肾脏、肾上腺、子宫肌层 V2R:肾小管调节体内水代谢 基因突变致肾性尿崩症,AVP的受体,NaHCO3,NaCl,NaCl,K+,K+,Mg2+,H2O,2Cl-,Ca2+,Ca2+,Na+,GscAMPPKA,K+,H2O(+ADH),H+,K+,2Cl-,Na+,皮质部,髓质部,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,AVP作用部位,H2O,Na+,浓缩,稀释,浓缩,V2,A
3、QP-2,7,AVP的作用机制,调节体内水代谢,维持水平衡 AVP远曲小管和集合管AVPR结合 激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化AQP2表达水份重吸收促进平滑肌收缩：周围及内脏小动脉（失血和失水时）催产、排乳作用（微弱）直接促进ACTH释放其它：增加记忆功能、促进肝糖原分解,AVP的生物效应,AVP的释放调节作用,渗透压调节（最主要）：280284mmol/L时，AVP分泌血容量及血压调节:血容量感受器：左、右心房腔V、肺 V 压力感受器：颈A窦和主A弓； 卧位到立位，AVP上升2倍神经调节：组织胺、激肽酶、ACh刺激，AngII, ANP(-)糖皮质激素：提高AVP释放的渗透阈值药物影响:卡马西平
4、，氢氯噻嗪，氯磺丙脲,10,AVP的释放调节作用,French JA, Pedley TA. N Engl J Med 2008;359:166-76.,AVP的生理变化,昼夜节律:深夜及清晨最高，午后最低随着年龄增大，AVP随血浆渗透压增高的反应性增强，血浆AVP浓度进行性升高在正常给水时，健康人24小时从脑垂体释放AVP231400pmol(4001500ng)，从尿中排出AVP2380pmol(2590ng)；,AVP的生理变化,禁水2448小时后，AVP的释放增加35倍，血及尿中水平持续增加； AVP主要在肝脏和肾脏灭活，近7%10%的AVP以活性形式从尿中排出。尿AQP2浓度与血AV
5、P浓度呈正相关，中枢性尿崩患者由于AVP缺乏，尿AQP浓度极低，可用于尿崩症的诊断。,正常人血、尿渗透压及尿量的变化,血渗压：280310mOsm/L(平均300)尿渗压：6001000mOsm/L（平均800） 禁饮12h后 应该850mOsm/L尿渗量血浆渗量:34.5：124h尿量：10002000ml；昼尿：夜尿=34:1； 12h夜尿750mlSG:1.020以上或SG最高最低0.009血浆AVP: 2.37.4pmol/L，禁水后明显上升,血浆渗透压与AVP以及尿渗透压、尿容量的生理关系,血渗压在280284mOsm/kgH2O时，AVP分泌,病因及发病机制,中枢性尿崩血浆渗透压感
6、受器敏感性受损下丘脑视上核、室旁核合成AVP-NP或异常轴突通路或垂体后叶受损,原发性：占1/21/3：神经元数目减少，AVP合成酶 缺陷,抗分泌AVP细胞抗体继发性：颅内肿瘤（颅咽管瘤、松果体瘤）、感染、 浸润性疾病、自身免疫性疾病、外伤(10%)遗传性：可能为渗透压感受器缺陷 20号染色体上编码AVP-NP基因突变 Wolfram综合征,垂体手术后:半数出现尿崩, 多一过性, 3-7天恢复,肾性尿崩症肾脏对AVP反应的各环节损害 AVP受体缺陷(基因突变) 酶或细胞膜钠泵的抑制 腺苷环化酶活性降低 靶细胞数目减少 钙在肾沉积,遗传性：X 连锁隐性遗传:编码肾AVP受体基因突变(90%) 常
7、染色体隐性遗传:编码水孔蛋白2基因突变(10%)继发性：肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质 紊乱,病因及发病机制,妊娠期尿崩症妊娠中期开始,分娩后终止可能原因 肾小管对AVP敏感性下降 肾脏产生PG增加, 拮抗AVP 胎盘产生AVP酶, AVP代谢廓清增加 未妊娠前已有轻的中枢性尿崩症,病因及发病机制,临床表现,任何年龄，青少年多，男女(2:1)；多尿、烦渴、多饮，急起，起病日期明确；24h尿量 5-10L/d ,最多不超过18L/d，偶有40L/dSG在1.005以下，尿渗透压常为50-200 mOsm/L，尿色淡如清水部分患者症状轻，24h尿量在2.5-5L，限制饮水，SG可达1.
8、010，尿渗透压可超过血渗透压，在290-600mOsm/L，称为部分性尿崩症。继发性尿崩症尚有原发病的症状和体征。,实验室检查,尿比重： 多1.005， 部份达1.010血渗透压正常或增高尿渗透压降低:300 mOsm/kgH2O高渗盐水试验: 3% NS 0.1ml/kg/min滴注禁水加压素试验DDAVP治疗试验：2-4ug,IH,Q12h, 共2d,禁水加压素试验,原理:正常人:禁水血容量AVP分泌尿量减少,尿渗透压,血渗透压无改变中枢性尿崩:禁水血容量AVP分泌不足尿量不明显减少,尿渗透压不,血渗透压可升高对加压素有反应肾性尿崩症:禁水血容量对AVP反应不足尿量不明显减少,尿渗透压不
9、,血渗透压可升高对加压素无反应,结果分析:正常人:禁水后尿量渐少,尿渗透压渐高, 血渗 透压不变, 可耐受18h, 注射加压素后 尿渗透压不变 长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应完全性中枢性尿崩症: 血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压血渗透压 注射加压素后尿渗透压50%,结果分析部份性中枢性尿崩症: 血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压/血渗透压1,1.5 注射加压素后尿渗透压950%肾性尿崩症: 禁水反应与中枢性相同 注射加压素后尿渗透压9%,禁水加压试验鉴别不同原因的尿崩症,辅助检查,血AVP检测： 正常人血浆AVP（随意饮水）为2.3-7.4pmol/L，禁水 后可明显
10、增高，本病患者不能达到正常水平，禁水后也不增加或增加不多。影像学检查 蝶鞍X光检查 垂体CT或MRI(诊断价值更高) 垂体后叶高信号消失:中枢性尿崩特征改变其它检查:电解质、肾功能、激素、眼底检查,诊断标准,1) 尿量 410L/d2) SG: 1.0051.0033) 尿渗透压150mmol/L)5) 血浆AVP下降6) 禁水试验尿渗压尿比重不能增加7) ADH可明显改善症状,治疗,(一) 激素替代治疗1.去氨加压素DDAVP：为人工合成的加压素类似物，其抗利尿作用强，无加压作用，不良反应少，为目前治疗尿崩症的首选药物。鼻腔喷雾剂、口服片剂、肌注剂；用药需个体化.( 10-20g bid i
11、nhal;0.1-0.4mg bid-tid po;1-4g qd-bid im )2.鞣酸加压素注射液：5U/ml, 首0.1-0.2ml,一般注射0.2-0.5ml，效果可维持3-4天。3.垂体后叶素水剂: 5-10U/次作用仅能维持3-6小时，需多次注射, inhal或IVpump,（二）其他抗利尿药物（1）氢氯噻嗪：25 mg tid，可使尿量减半， 尿中排钠增加，体内缺钠，肾近曲小管重吸收增加，到达远曲小管原尿减少。副作用有低钾、高尿酸血症。 （2）卡马西平：刺激AVP分泌，0.2 tid。副作用有粒细胞减少、肝损害、疲乏、眩晕。（3）氯磺丙脲：刺激AVP分泌和增加肾小管分泌cAMP
12、的生成 ，0.2 qd。副作用有低血糖、水中毒。 （三） 病因治疗,治疗,颈脊髓损伤,脊髓损伤是一种临床重症，对患者的生命安全造成严重威胁，其对患者的中枢神经系统造成严重的创伤。在所有脊髓损伤的类型当中，以颈脊髓损伤的发病率最高，高达75%以上。,颈脊髓损伤,当患者的脊髓受损后，支配膀胱的神经受到影响，造成患者的正常排尿功能受损，极易发生一系列临床表现，如尿崩、低钠血症等，当病情严重时，可发展为肾功能衰竭。研究表明：颈髓损伤患者出现尿崩症的时间为伤后3-7d, 尿量每日平均4200mL( 3500-9700 mL), 所有患者均出现低钠血浆, 血钠平均120 mmol/L,黄祖珍.颈脊髓损伤致
13、尿崩症22例临床分析J.重庆医学,2011,40(4):375-376.,创伤性尿崩症的临床特点,病因: 脑部创伤、手术损伤垂体和下丘脑 1. 暂时性尿崩症：术后第一天发生，数天内恢复 2. 持续性尿崩症：持续数周者可形成永久性尿崩症 3. 三相性尿崩症(垂体损伤)： 急性期：尿量增加，尿渗压下降，持续45天。原因 为神经原性休克(AVP不释放) 中间期：尿量减少，尿渗压上升，约57天。此时 AVP溢出损伤神经元 持续期(永久性尿崩症)：神经元损伤,垂体柄损伤时三相性变化,外伤后立即出现尿崩症持续710天,显著多尿, 加压素不适当增加, 低钠以及需要禁水。10天后, 尿崩症消失。,可能机制,1
14、.颈髓严重损伤后，全身血管因失去交感神经支配，血管舒张，循环血量减少，加之骨骼肌瘫痪后，小动脉后毛细血管、小静脉和静脉因失去肌肉支持而舒张，静脉回流减少，心室充盈减少，动脉血压降低，均可引起抗利尿激素(ADH)分泌减少，最终出现多尿。,井永敏等.外伤性颈髓损伤患者早期并发症与损伤程度的相关性J. 中国脊柱脊髓杂志,2012,22(10):999-1003.,2.低血压和低氧血症可导致垂体或下丘脑缺血缺氧暂时性功能障碍，使精氨酸加压素(AVP)产生、运输、分泌受阻，产生尿崩症。,可能机制,黄祖珍.颈脊髓损伤致尿崩症22例临床分析J.重庆医学,2011,40(4):375-376.,3.颈髓损伤后
15、BNP和ANP水平升高导致低钠血症，血渗透压减低，抑制ADH的分泌。同时，BNP和ANP水平升高，也可直接抑制ADH的分泌，导致尿崩。4.其他：脊髓损伤多为高坠伤，间接导致颅脑的损伤，特别是垂体柄的损伤。,可能机制,颈脊髓损伤所致低钠血症,急性颈髓损伤尤其是高位颈髓损伤的早期在出现尿崩症的同时，往往会出现以血钠降低为主要表现的低钠血症，而且通常为顽固性，较难纠正。低钠血症与尿崩相互影响。关于低钠血症发生的时间文献报道不一。,一般认为（国外报道）：从颈髓损伤到出现低钠血症的时间: 6.4d-8.9 d;颈髓损伤至血钠降低至最低水平的时间: 8.7d-17.3d;血钠降至最低到血钠开始回升的时间:
16、 21.8d10.2d;患者出现低钠血症至低钠血症消失的时间: 30.4d6.0d.,Peruzzi WT et.al. Hyponatremia in acute apinal cord injury. Crit Care Med.1994,22(2):252-258.Gowishankar M ,et.al.Profound natriuresis, extracellular fluid volume contraction,and hypernatremia with hypertonic losses following trauma.Geriatr Nephrol Urol,199
17、7,7(2):95-100.,国内报道：平均出现低钠血症时间为伤后：(5.31.6)d，出现低钠高峰时间为伤后：(7.92.1)d低钠持续时间：(18.75.1)d，最低血清钠浓度为：(112.73.8)mmol/L。,发病机制存在争议。目前对于其发病机制有两种学说：即抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH) 和脑耗盐综合征(CSWS)。其他观点：颈髓损伤后BNP和ANP水平升高是低钠血症的主要原因之一。消化系统功能紊乱，胃肠对钠的吸收能力下降，以及使用速尿等利尿剂都可能引起低钠血症。,脊髓损伤所致低钠血症发病机制,SIADH:是由于ADH分泌增多,导致体内水分增加,出现低钠血症,尿渗透压高于血
18、渗透压,低钠而无脱水,中心静脉压增高的一种综合征。(水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症)CSWS:是由于尿钠丢失,导致低钠血症和细胞外液量减少,渗透压增高,中心静脉压降低伴随体重减轻的一种综合征。(低钠血症和脱水),SIADH and CSWS,SIADH 引起的是低渗性低钠血症和高容量性低钠血症, 尿渗透压高于血浆渗透压。并非真正缺钠。治疗原则：限制入量而不是补钠。CSWS 是指继发于急、慢性中枢神经系统损伤, 肾保钠功能下降, 尿钠增多, 血容量减少而引起的低钠血症。治疗原则：补钠、补液。,SIADH and CSWS,1.尿崩症指AVP严重缺乏或部分缺乏（中枢性尿崩症），或肾脏对AVP
19、不敏感（肾性尿崩症），致肾小管吸收水障碍，引起多尿、烦渴、多饮、低比重尿和低渗尿为特征的一组综合征。2.神经-内分泌调节，其主要机制是受AVP-V2R-AQP2信号通路调节，维持渗透压及血容量平衡。,结 论,结 论,3.颈髓损伤临床上常常是尿崩症与低钠血症同时存在，相互影响。4.颈髓损伤所致尿崩不是经典的尿崩症，多可为短暂性、部分性中枢性尿崩症，也可为肾性尿崩症、完全性、永久性尿崩症。机制不清，可能与植物神经紊乱、低血压、低血氧、ANP、BNP密切相关。,5.脊髓损伤所致低钠血症通常为顽固性的，较难纠正。机制不清：两种学说：即抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH) 和脑耗盐综合征(CSWS)。两种学说的治疗原则完全不同。另外，同样可能与BNP、ANP相关。,结 论,结 论,4.治疗上：激素替代治疗有效，可先使用短效的垂体后叶素，再改为长效的去氨加压素DDAVP。辅以其他抗利尿药物：氢氯噻氢、卡马西平、氯磺丙脲，辅助药副作用大。5.维持水盐电解质平衡，保护肾功能。6.积极治疗原发病。,Thank you very much!,
