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1、常见农药中毒,重症医学科 王开成,患儿，男，3岁，因气急、憋喘，哭闹不安，呼吸困难入院。入院后查体:T38，P78次/min，R26次/min，血WBC11.510 9 /L，N74%，L28%。两侧瞳孔等大等圆，直径均为2mm，鼻翼稍煽动，口唇干燥稍绀。双侧肺叶布满大量哮鸣音及干湿 口 罗 音。立即按支气管哮喘给予氨茶碱每次2mg/kg加地塞米松5mg稀释后静注，非那根每次2mg/kg肌注，吸氧等对症治疗。8h后不见好转，逐步出现泡沫痰，双侧瞳孔变化不明显。,怀疑有机磷农药中毒的可能。追问病史，家人否认有机磷农药接触史。当试用阿托品0.5mg肌注，症状稍缓后，又反复追问其父母，方悟于2天前因
2、家人拌麦种时，有用完的“3911”农药瓶放在其院内的墙角，后被小孩拿去盛水玩，当即按有机磷农药中毒抢救成功。虽误诊达9h之久，但幸免于难。维持治疗6天，痊愈出院。,一、概述,1.定义,农药：农业生产中用于消灭、控制有害动植物（害虫、病菌、鼠类、杂草等）和调节植物生长的各种药物，并包括提高农药药效的辅助剂、增效剂等。,重要性：世界耕地面积减少，人口增多，粮食问题突出。提高粮食产量离不开农药。若离开农药，损失则高达70%。,2.使用概括,全世界目前已经登记的农药有效成分已经有上千种，我国目前使用的农药也接近一千种，制剂产品3000多种。我国农作物常年病虫害发生面积达 35亿40 亿亩次，全国有15
3、 个以上省份在农业生产中必须大量使用农药。 目前我国农药年产量已达40万吨，居世界第二位。杀虫剂产量占全国农药总产量的60。,3.农药的分类,按用途分类按化学性质分类按作用的方式分类,（1）按用途分类,杀菌剂：有机硫类、有机砷类、有机磷类、取代苯类、有机杂环类、抗菌类。除草剂：季铵类、苯氧羧酸类等。杀鼠剂：抗凝血类等。杀螨剂、杀螺剂、杀卵剂、生长调节剂,（2）按化学性质分类,有机磷有机氯氨基甲酸酯类拟除虫菊酯类甲脒类有机氟,（3）按作用的方式分类,触杀剂胃毒剂熏蒸剂内吸毒剂,4.农药的毒性,除微生物杀虫剂基本无毒外，均具有不同毒性混配农药毒性往往呈相加或相乘,4.农药的毒性,（1）急性毒性,有
4、机磷类：恶心、呕吐、腹痛、大汗淋漓、瞳孔缩小、大小便失禁、抽搐等。氨基甲酸酯类：恶心、呕吐、多汗等M样作用，类似有机磷农药中毒。除虫菊酯类：面部感觉异常、皮炎、意识障碍、肺水肿有机氯：严重者有阵挛性、强直性抽搐，昏迷、呼吸衰竭。有机氟：以神经、循环系统症状突出。脒类：口干、口唇青紫、心悸、胸闷，出血性膀胱炎、呼吸困难、呼吸衰竭等。醚类：高铁血红蛋白血症，溶血性贫血，肝、肾损害,（2）慢性毒性,生殖发育毒性致癌免疫功能损伤,环境中农药的残留给人类健康留下隐患,生产,5.接触机会,使用,5.接触机会,5.接触机会,使用,5.接触机会,使用,5.接触机会,销售,5.接触机会,二、有机磷酸酯类农药,使
5、用最广，用量最大。品种多（超过100种）。,马拉硫磷 辛硫磷等,低毒类,中等毒,敌敌畏 乐果等,高毒类,氧化乐果 甲基对硫磷 对硫磷(1605) 甲胺磷 内吸磷(1059) 等,剧毒类,甲拌磷（3911）,1.结构特点,剧毒类：甲拌磷,1.结构特点,高毒类：敌敌畏,1.结构特点,低毒类：马拉硫磷,1.结构特点,中毒类：敌百虫,氧、硫或硒,酯基团（RO）,烷基、烷氧基、胺基,酸性基团，如卤素、氰基、芳烃氧基、有烷硫基或胺基取代的烷氧基等,1.结构特点,2.理化性质,淡黄色或棕色油状液体（敌百虫为白色粉末状结晶）；类似大蒜臭味；微溶于水，易溶于油和有机溶剂（敌百虫易溶于水）；遇碱易分解（敌百虫遇碱
6、生成毒性更大的敌敌畏）；,3.毒理,（1）吸收途径,消化道呼吸道完整皮肤（主要途径）,（2）代谢,毒物,呼吸道消化道皮 肤,肝 脏,特殊酶,氧化酶,水 解,氧 化,氧化毒性增强（活化作用）水解毒性减低（解毒作用）,（2）代谢,马拉氧磷，毒性增高（昆虫）马拉硫磷 水解，毒性降低（哺乳动物） 敌敌畏，毒性增高。（昆虫）敌百虫 二甲基磷酸酯毒性下降。（哺乳动物）,由于昆虫、哺乳动物体内酶系存在很大区别，哺乳动物体内含有丰富的羧酸酯酶，对马拉硫磷的水解作用超过氧化作用，而昆虫则相反。故达到杀虫的目的。,尿中可检测的有机磷农药的六种代谢产物及其母体化合物,（3）中毒机制,抑制胆碱酯酶活性：主要作用 有机
7、磷农药与胆碱酯酶以共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶。使其失去分解乙酰胆碱的能力，使乙酰胆碱在神经系统聚集，产生相应的神经系统的功能紊乱。直接与胆碱酯酶受体作用：次要作用,（3）中毒机制,所有的节前纤维副交感神经节后纤维部分交感节后纤维全部运动神经纤维,运动神经,交感神经,迷走神经,Ach在神经系统的分布,（3）中毒机制,毒蕈碱样乙酰胆碱受体（M受体）：该受体能为Ach所兴奋，也能为毒蕈碱所激动。,乙酰胆碱受体：M受体和N受体,烟碱样乙酰胆碱受体（N受体）：也能被Ach所兴奋，同样也可被低浓度烟碱所激动（高浓度被阻断）。,（3）中毒机制,磷酰化胆碱酯酶的形成，使胆碱酯酶失去分解Ach的能力造成Ac
8、h的大量积聚，出现胆碱能神经过度兴奋的表现,（4）临床表现,潜伏期: 按农药品种及浓度,吸收途径及机体状况而异。一般经皮肤吸收多在26小时发病,呼吸道吸入或口服后多在数分钟至数十分钟发病。发病症状:各种途径吸收致中毒的表现基本相似,但首发症状可有所不同。经皮肤吸收为主时常先出现多汗、流涎、烦躁不安等；经口中毒时常先出现恶心、呕吐、腹痛等症状；呼吸道吸入引起中毒时视物模糊及呼吸困难等症状可较快发生。,（4）临床表现,2烟碱样症状：是乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过度蓄积，使面部、眼睑、舌、全身骨骼肌纤维颤动，严重者出现全身肌肉强直性痉挛，可出现呼吸机麻痹造成呼吸衰竭。同时交感神经节后纤维末梢释放
9、儿茶酚胺增加使血压升高、心率加快、心律失常。,1毒蕈碱样症状：主要是副交感神经末梢兴奋所致，引起平滑肌痉挛和腺体分泌增加，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大小便失禁，多汗、流涕、流泪、流涎，心率减慢，瞳孔缩小，咳嗽、咳痰、呼吸困难，严重者出现急性肺水肿。,3中枢神经系统症状：中枢神经系统受乙酰胆碱刺激可出现头痛、头昏，乏力，共济失调、烦躁、谵妄、抽搐、昏迷，甚至出现脑水肿。,Ach乙酰胆碱；NA去甲肾上腺素,（4）临床表现,其他症状：局部损害（皮肤、眼）、中毒性肝病、急性坏死性胰腺炎等，中间肌无力综合征（中毒后24-96小时）、迟发性多发性神经病（症状消失2-3周）。慢性中毒：多见于农药厂工人，
10、一般症状较轻。致敏作用和皮肤损害：支气管哮喘、过敏性皮炎等。,中间肌无力综合征,通常发生在中毒后24-96小时。 临床表现为，逐渐出现的头颈、上肢和呼吸肌的麻痹，可有眼睑下垂、眼外展受限和面瘫。 发病机制不详，目前认为与胆碱酯酶受到长期抑制，影响神经肌肉接头处突触后功能。 治疗上主要是机械通气，大剂量复能剂应用及对症支持治疗。,迟发性多发性神经病,一般发生在中毒症状消失2-3周。 主要表现为双下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等神经系统症状。 发病机制不详，目前认为可能是由于有机磷抑制神经靶酯酶并使其老化所致。 无特效治疗，补充B簇维生素并加强康复和功能锻炼，可自行恢复。,4.诊断,职业性急性有机磷杀虫剂
11、中毒诊断标准（GBZ8-2002）职业接触史临床表现全血胆碱酯酶活性职业卫生调查资料,（1）诊断依据,（1）诊断依据,（2）诊断分级标准,鉴别诊断,中暑急性胃肠炎脑血管意外脑炎拟除虫菊酯类中毒杀虫脒中毒,5.处理原则,（1）清除毒物： 脱离现场、脱去衣物、肥皂水彻底清洗皮肤、毛发、指甲，如眼睛被污染，用生理盐水或清水冲洗眼睛。 口服者立即洗胃：即使中毒时间超过12小时也要进行该项操作（胃内残留、吸收后的毒物可从胃粘膜排出），洗到无蒜臭味为止，常用清水，2%的碳酸氢钠溶液敌百虫禁用，1:5000的高锰酸钾溶液1065禁用。 导泻：20%的甘露醇、硫酸镁或乳果糖等。,5.处理原则,（2）清除已吸收
12、毒物： 吸氧法：从肺部排出。 输液法：从肾脏排出。 血液灌流法： 透析疗法： 换血或血浆置换：,5.处理原则,（3）特效解毒剂： 原则：早期、足量、联合、重复给药,抗胆碱药物应用： a. 阿托品：拮抗乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经的毒蕈碱受体的作用，解除毒蕈碱样症状和呼吸中枢的抑制，对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力无效。应根据中毒程度轻重选择适当的给药剂量和时间间隔，尽快“阿托品化”。密切观察病人的心率、瞳孔、皮肤和肺部啰音变化情况，一旦达到阿托品化，立即减少后续阿托品的给药剂量或间隔时间延长，以免发生阿托品中毒，但仍应维持阿托品化症状，减量的过程中，也不能造成阿托品用量不足。,阿托品化：应用阿
13、托品后，出现瞳孔较前扩大、口干、皮肤干燥、面色潮红、肺部啰音消失、心率较前加快等。阿托品中毒：瞳孔散大、意识模糊、烦躁不安、谵妄、惊厥、昏迷、心率130、体温39、尿潴留等阿托品不足：中毒症状加重,b. 东莨菪碱：中枢性抗胆碱能药，可与阿托品联用。 c. 盐酸戊乙奎醚：优于阿托品（作用强、时间长、毒副作用小），但临床因缺药无法选择。 停药方法：阿托品化-减量-稳定-延时 -稳定-反复-停药。,5.处理原则,胆碱酯酶复能剂：为肟类化合物。使被抑制的胆碱酯酶恢复活性解除烟碱样症状不同的复能剂对不同种类的有机磷中毒复能效果不同 解磷定和氯磷定常用，对内吸磷、对硫磷、甲胺磷、甲拌磷 等效果好。 双复磷
14、对敌敌畏、敌百虫效果好 乐果、马拉硫磷对所有的肟类复能剂均效果差或无效。对老化的胆碱酯酶无效，尽早应用，48h后效果差。,复能量过量或中毒,临床表现 过量：麻木感、灼热、口干、恶心、颜面潮红、眩晕、视物模糊或复视、血压升高等 中毒：癫痫发作、抑制胆碱酯酶的活力、心律失常、呼吸抑制、休克、昏迷等。,有机磷酸酯类中毒的特异解毒药M胆碱受体拮抗药,M胆碱受体拮抗药阿托品 主要竞争性阻断M受体，从而迅速缓解有机磷酸酯类中毒的M样症状(呕吐、呼吸困难、流涎、大小便失禁、缩瞳等)；大剂量可阻断N1受体，对中枢症状也有一定的疗效；但对N2受体无作用，故对肌震颤、肌无力等无效；也不能使受抑制的胆碱酯酶复活。主
15、要应用于轻度中毒，可肌肉注射；对中度、重度的中毒应静脉注射，但必须与胆碱酯酶复活剂并用，用量根据病情确定。阿托品应用原则是早期、足量、反复用药，当达到阿托品化后再减量维持。阿托品化的标准是瞳孔散大、颜面潮红、腺体分泌减少、轻度躁动不安及肺湿罗音明显减少或消失。同时应尽早应用胆碱酯酶复活药，防止阿托品过量中毒。,有机磷酸酯类中毒的特异解毒药M胆碱受体拮抗药,M胆碱受体拮抗药山莨菪碱、东莨菪碱除阿托品外，其他M受体阻断药如山莨菪碱、东莨菪碱等也能对抗有机磷酸酯类毒物引起的M样症状，东莨菪碱还能较好地减轻或消除毒物引起的烦躁不安、惊厥和呼吸中枢抑制。,有机磷酸酯类中毒的特异解毒药胆碱酯酶复活剂,属肟
16、类化合物，可恢复胆碱酯酶的活性，是有机磷农药中毒的特效解毒药。包括： 碘解磷定、氯解磷定、双复磷、双解磷、戊乙奎醚 在胆碱酯酶发生“老化”之前使用，可使酶的活性恢复，主要是分子中含有季铵基和肟基两个不同的功能基团起解毒作用。季铵基可与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结合，肟基可与机体内游离的有机磷酸酯以及已与胆碱酯酶结合的有机磷酸酯的磷酰基结合，替换并释放出胆碱酯酶，使胆碱酯酶复活而发挥解毒作用。,胆碱酯酶复活剂解毒过程可用下式表示: 磷酰化胆碱酯酶(结合的)十碘解磷定 磷酰化碘解磷定十 胆碱酯酶 (酶复活)。 有机磷酸酯 (游离的) 十 碘解磷定 磷酰化碘解磷定 十 卤化氢。 中毒时间
17、较长，因磷酰化胆碱酯酶 老化，难以使胆碱酯酶复活，故应尽早给药。,教材上的有机磷杀虫剂中毒抢救流程图 看看可以，考试有用，临床仅供参考，实用性不大 1.盐酸戊乙奎醚，临床根本没用过 2.氯解磷定，也不一定，也许是双复磷 3.临床上的病情千变万化，是无法事先设定路线图的 4.其他,6.预防农药中毒,严格执行农药登记管理法规中华人民共和国农药登记管理条例、农药安全使用规定等加强农药运输、销售、贮存和使用的管理普及农药中毒防范知识，加强农药安全操作培训，加强个人防护改进农药生产工艺及施药器械，防止跑、冒、滴、漏加强农药生产和使用的工人就业前体检和定期健康监护,农药可湿性粉剂全封闭生产线,6.预防农药
18、中毒,农药使用指导,农药瓶回收,6.预防农药中毒,农药喷洒时的防护,农药安全使用操作规程,施用农药时,调配农药时,施用农药后,农药安全使用操作规程,三、拟除虫菊酯类农药,（一）理化性质拟除虫菊酯类农药大多数为粘稠状液体，呈黄色或黄褐色，少数为白色结晶如溴氰菊酯。一般配成乳油制剂使用。多数品种难溶于水，易溶于甲苯、二甲苯及丙酮中。大多数不易挥发，在酸性条件下稳定，遇碱易分解。,（二）毒理,1.吸收：可经呼吸道、皮肤及消化道吸收。,2.代谢,拟除虫菊酯类农药在哺乳动物体内被肝脏的酶水解及氧化。反式异构体的代谢主要靠水解反应，顺式异构体的解毒则主要靠氧化反应。一般反式异构体的水解及排泄较快，因此比顺
19、式异构体的毒性要小些。,代谢2,排出的代谢物中如为酯类，一般皆以游离的形式排出。若是酸类如环丙烷羧酸或由芳基形成的苯氧基苯甲酸，则以结合物的形式排出，粪中还排出一些未经代谢的溴氰菊酯。,代谢2,拟除虫菊酯类化合物的水解可被有机磷杀虫剂在体内或体外所抑制。因此先后或同用这两种杀虫剂能协同增强杀虫剂的效果及其急性毒性,3.毒性,拟除虫菊酯类农药属于神经毒物。I型化合物不含有-氰基；II型化合物含有-氰基。两型拟除虫菊酯都选择性地作用于神经细胞膜的钠离子通道，使去极化后的钠离子通道m闸门关闭延缓，钠通道开放延长，从而产生一系列兴奋状态。,毒性2,接触者面部出现烧灼或痛痒的异常感觉，可能系由于局部皮肤
20、接触后刺激感觉神经去极化出现重复放电所致。,（三）临床表现,职业性中毒多为经皮肤吸收和经呼吸道吸收所致，症状一般较轻。表现为皮肤粘膜刺激症状和一些全身症状。如大量口服，则很快即出现症状，主要为上腹部灼痛、恶心或呕吐等。,临床表现2,尚可有胸闷、肢端发麻、心慌及视物模糊、多汗等症状。部分中毒患者四肢大块肌肉出现粗大的肌束震颤。严重者出现意识模糊或昏迷，常有频繁的阵发性抽搐。,（四）处理原则,目前尚无特效解毒药物以对症治疗及支持治疗为主 若临床发现患者皮肤、口鼻腔、呼吸道出现大量分泌物，建议使用小剂量的阿托品，复能剂禁用。,四、有机氮杀虫剂中毒（杀虫脒）,一般在接触后2至4小时发病，口服中毒发病时
21、间提前，多在半小时至1小时内发病。根据临床表现可将中毒程度分为轻、中、重3型。,（二）毒理,杀虫脒的中毒机制比较复杂，主要机制可能是直接的麻醉作用和对心血管的抑制作用，杀虫脒及其代谢产物的苯胺活性基团能引起高铁血红蛋白血症和出血性膀胱炎，杀虫脒抑制血清单胺氧化酶和其他酶，导致错综复杂的临床表现。.,2.分布及代谢,杀虫脒可经消化道、呼吸道和皮肤吸收，用苯基3H标记的杀虫脒给大鼠口服，8h后，肝、肾、淋巴结中放射性深虫幂的含量较多而其他组织较少，24h后，肝中仍较多，其他组织中含量则甚微，杀虫脒及其代谢产物迅速从尿和粪排出，给药后24h尿中排出85%，胆管和乳汁也有排出，由于杀虫脒在体内迅速代谢和排出，因此组织内无明显的蓄积。,（三）临床表现,轻度中毒：头疼、乏力、精神萎靡、嗜睡、胸闷、心悸，高铁血红蛋白浓度10%时，出现皮肤、粘膜发绀，皮肤接触可出现红肿、灼痛和粟粒样痒疹。中度中毒：除以上症状加重外，出现浅昏迷出血性膀胱炎。少数患者血压异常、心律失常等。重度中毒：出现昏迷、呼吸循环衰竭症状。,（四）诊断,接触使临床表现实验室检查,处理原则,清除毒物，危重者给予血液净化治疗小剂量亚甲蓝治疗高铁血红蛋白血症对症支持治疗,思考题,1.有机磷农药的中毒机制和实验室检查。2.有机磷农药中毒的临床表现和急救方法。,
