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1、第三章 局部麻醉药,Local anesthetics,麻醉药： 麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物。,局部麻醉药是指在用药局部能暂时地，完全和可逆性地阻断神经冲动的传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失，以便进行外科手术的药物。 作用于神经末梢及神经干。,理想局麻药的条件,1.选择性的作用于神经组织,对邻近其他组织无不良作用2.作用强，吸收快，作用时间长，毒性小3.作用可恢复4.可制成水溶液,局麻药的吸收作用,局麻药所需要的作用是局部作用，不希望药物吸收如果局麻药从给药部位吸收进入血循环，称吸收作用吸收作用可引起全身反应，这实际上是局麻药的不良反应,为防止局麻
2、药的吸收及延长局麻药的作用时间，常在局麻药液中加入少量肾上腺素。,不良反应,1.中枢神经系统,2.心血管系统 局麻药直接注射到血管内可引起心室颤动而死亡。,3.过敏反应 普鲁卡因可引起过敏反应，用药前皮试。,中枢过度兴奋后转为抑制，出现昏迷，呼吸衰竭而死亡。,局部麻醉五种方法,1.表面麻醉（surface anesthesia） 将药物涂于粘膜表面，使粘膜下神经纤维麻醉。用于眼、鼻、咽喉、气管、食道、生殖器粘膜浅手术的麻醉。丁卡因,2.浸润麻醉（infiltration anesthesia）将药物注射到皮下或手术切口部位组织，使局部的神经纤维麻醉。普鲁卡因、利多卡因,3.传导麻醉（condu
3、ction anesthesia) 将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导，使该神经支配的区域麻醉。普鲁卡因、利多卡因、布比卡因,4.蛛网膜下腔麻醉（subarachnoidal anaesthesia）,又称脊髓麻醉或腰麻（spinal anesthesia)。常用于下腹部和下肢手术。麻醉范围广，易进入中枢，吸收可扩张血管。 蛛网膜下腔麻醉的主要危险是呼吸麻痹和血压下降。血压下降用麻黄碱预防。,5.硬膜外麻醉（epidural anesthesia） 将药物注射到硬膜外腔，通过扩散，使神经根麻醉。,1.为临床常用的麻醉方法，上下肢手术2.药物不扩散至脑组织，无腰麻时头痛或脑脊膜刺激现
4、象3.用药量大，易误入蛛网膜下腔，引起严重的毒性反应4.少量反复给药,局麻药的临床应用特点：,目录,一、局部麻醉药的发展过程,二、局部麻醉药的结构类型,三、局部麻醉药的构效关系,四、局部麻醉药的作用机制,五、课后思考,第一节 局部麻醉药的发展,古柯树叶,优良局麻药普鲁卡因的发现过程（1884-1904）,16世纪秘鲁人 咀嚼古柯树叶 止痛1860年Niemann从古柯树叶中提取生物碱晶体Cocaine 局麻部位在舌部1884年用于临床外科手术,副作用：成瘾性 致变态反应 组织刺激性 水溶液不稳定性,可卡因Cocaine,可卡因的结构,苯甲酸酯,羧酸甲酯,四氢吡咯和六氢吡啶的双杂环,对可卡因的研
5、究,+,+,托哌可卡因,可卡因,爱康宁,1.可卡因水解产物均无局部麻醉作用,2.用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后麻醉作用降低或消失,3. 从爪哇古柯树叶中分离得到的生物碱托哌可卡因具有局部麻醉作用（也可以由莨菪酮还原成酯得到）,对可卡因的结构改造,1.当去除氮原子上的甲基后，对其生理作用无显著影响，但将氮原子季铵化则活性丧失,2.研究四氢吡咯和六氢吡咯环的必要性合成的-优卡因和-优卡因都具有局部麻醉作用,-优卡因,-优卡因,3.除去羧酸甲酯基团可以消除成瘾性,从苯佐卡因Benzocaine到普鲁卡因Procaine,1890年发现对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用。,引入羟基则麻醉
6、作用更强,但溶解度小，不能注射。与盐酸成盐则酸性太强，也不能应用。,（奥索卡因）,（新奥索仿）,引入氨基醇 合成一系列化合物,普鲁卡因Procaine,第二节 局部麻醉药的结构类型,对氨基苯甲酸酯类酰胺类氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类,一、对氨基苯甲酸酯类,盐酸普鲁卡因 （又名奴佛卡因）Procaine Hydrochloride,化学名称：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）-乙酯盐酸盐4-Aminobenzoic acid-2-（diethylamino）ethylester hydrochloride,构成酯的两部分,结构特点,苯甲酸,氨基醇,白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感m
7、p. 154-157易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚其2%水溶液pH=5.0-6.5，呈中性反应,性状,水溶液加碱液，析出油状Procaine放置后形成结晶（mp. 57-59）,pKa (HB+) 8.8,合成,皮肤刺激性毒副作用,药典规定：检测含量,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,水解性,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇 前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出 后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,酯基水解也是体内代谢主要部位,芳伯氨氧化受pH、温度影响光线、空气中氧、重金属离子加速分解，宜避光贮存生产中常加入焦亚硫酸钠做保护剂,芳伯氨易被氧化,Procain
8、e显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,鉴别反应,Procaine无可卡因的不良反应，毒性低，无成瘾性盐酸盐的水溶性大，可制成水针剂，具有良好的局部麻醉作用。用于浸润麻醉，硬膜麻醉，腰麻，阻滞麻醉和局部封闭疗法。,临床应用,至今仍是临床上广泛使的局部麻醉药,Procaine与可卡因相比较,麻醉作用强度相对较低，作用时间短化学性质不稳定，易水解,各种普鲁卡因的衍生物,苯环,碳链,氨基侧链,苯环上的变化,氯普鲁卡因,起效快，效能强，代谢快，副作用低,在苯环上增加其他取代基，以增加酯基的空间位阻,羟普鲁卡因,作用强，作用时间长。用于浸润麻醉,奥布卡因,作用
9、强，作用时间长。用于眼科表面麻醉,将苯环对位氨基的氢以其它烃基取代，增加氨基供电子能力,丁卡因,麻醉作用比普鲁卡因强10倍，作用时间长达3h, 穿透力强，无血管收缩作用副作用比普鲁卡因大，但使用剂量小,普鲁卡因结构改造中最突出的成就,侧链氨基的变化,布他卡因,比普鲁卡因作用强3倍，用于浸润麻醉和表面麻醉,增长碳链，或在侧链上引入支链烃基,徒托卡因,麻醉作用强。,二甲卡因,（地美卡因）,与徒托卡因作用相似。,电子等排体置换,硫卡因,比普鲁卡因作用强，毒性大，用于浸润麻醉和表面麻醉,将羧酸酯基中的O以S、NH来代替脂溶性增大，显效快,普鲁卡因胺,水溶液比普鲁卡因稳定，局麻作用仅为普鲁卡因的1100
10、，用于治疗心律不齐,酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换 使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,基本结构,二、酰胺类,对氨基苯甲酸酯类,酰胺类,由天然生物碱Isogramine结构的确定导致利多卡因的合成,性质稳定。麻醉作用比普鲁卡因强2倍，时间长1倍穿透性好，扩散性强，无刺激性。抗心律失常药物。,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,化学名称：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamide hydrochloride monohydrate,合成,酰胺键较酯键
11、稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻 使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解 体内酶解的速度比较慢,结构特点,Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢,其它酰胺类局部麻醉药,丙胺卡因,盐酸阿替卡因,盐酸罗哌卡因,三、氨基酮类,以电子等排体-CH2-代替-O-成酮类化合物,结构特点,盐酸达克罗宁（DyclonineHydrochloride）,1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride,REVIEW电子等排体,很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较
12、持久毒性较Procaine低只作表面麻醉药 由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射,四、氨基醚类,二甲异喹和普莫卡因,麻醉作用持久,五、氨基甲酸酯类,地哌冬和卡比佐卡因,临床应用的大部分局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由 亲脂性部分（） 中间连接部分（） 亲水部分（）,第三节 局部麻醉药的构效关系,苯环对位引入给电子基团，如氨基，局麻作用增强，反之减弱。,氨基上的氢以烷基取代，麻醉作用增强，但毒性也增加,苯环邻位、间位若再有其他取代基，如氯、烷氧基，作用时间延长,芳环或芳杂环，以苯环作用最强,药物持续时间的次序如下：,药物作用强度的次序:,大部分为叔胺，易形成可溶性的盐类。 氮原子上取代基的碳原子总和为 3-5 时作用最强。 也可为脂环胺，其中以哌啶的作用最强。,第四节 局部麻醉药的作用机制,局部麻醉药的作用机制 阻断神经冲动的传导 (Ca+),神经细胞膜的去极化作用,神经冲动,Ca+离开,Na+迅速和瞬间内流,产生动作电位（传导发生）,局部麻醉药,本章主要内容,课堂练习,思考题,
