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1、第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics,麻醉药的作用,某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失 抑制神经系统 选择性 可逆 适于外科手术,无麻醉术前的外科手术,“ 在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了 无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀 ”,1846年前的外科手术,为了减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完 -切除乳房 半分钟 -膀胱取石 一分钟,第一次公开麻醉手术,1846-10-16W.T.G. mortonC.T.
2、 Jackson,医生的回忆,“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？ 谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？ 谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”,Morton的墓志铭Before whom, in all time, surgery was agony.By whom pain in surgery was averted and annulled.Since whom science has control of pain,麻醉药的起源,中国华佗所创造的麻沸散古代印度、中国、巴比伦、希腊医学中有使用植物性物质如大麻叶、曼陀罗根
3、、鸦片等麻醉的方法 临床使用的麻醉剂及麻醉方法都得益于西方医学的发展 化学品（乙醚、氯仿、笑气）1844年美国的牙科医生瑞斯荷 威尔斯使用氧化亚氮吸入用于拔牙手术,全身麻醉药和局部麻醉药,麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。,局部麻醉药物,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,局部麻
4、醉药的给药途径,硬脊膜外麻醉（epidural anaesthesia）,药液注入硬脊膜外腔，麻醉通过此腔穿出椎间孔的神经根。药量比腰麻大510倍，起效较慢（10-20min）。硬脊膜外腔不与颅腔相通，药物不扩散至脑组织，不会麻痹呼吸中枢。对硬脊膜无损伤，无腰麻时头痛或脑脊膜刺激现象。交感神经麻醉，可导致外周血管扩张基心肌抑制，引起血压下降（麻黄碱预防或治疗）。临床常用的麻醉方法：腹腔、上下肢手术。用药量大，易误入蛛网膜下腔，引起严重的毒性反应。少量反复给药。,局部麻醉药,以普鲁卡因为代表的酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。构效关系
5、不明显。局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药化研究的经典例证。,局部麻醉药的发展,古柯树叶 1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止疼,1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine）1884年作为局麻药应用于临床。 可卡因有兴奋中枢的作用，已成为国际上主要的毒品之一。,可卡因,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副作用 -致变态反应性 -组织刺激性 -水溶液不稳定价格高结构更简单，副作用小，疗效更好的局部麻醉药,可卡因的结构剖析,水解后三个产物都没有麻醉活性用其它羧酸代替苯甲酸成脂，麻醉作用降低或消失,可卡因的结构简化,甲氧羰基不是活性所必须的基团,拓哌可卡因具
6、有局麻活性,简化爱康宁的结构,合成的-优卡因和-优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要,氨基苯甲酸酯类的研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用奥索卡因（Orthocaine）和新奥索仿（Orthoform New）溶解度小，不能注射若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用,1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。,1904年开发出了普鲁卡因。至此，局麻药的基本结构得以确认。,氨基苯甲酸酯类的研究,1.苯甲酸酯类局麻药,共同的基本结构酯的两部分 -芳香酸 -氨基醇,代表性药物,化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（又名：盐酸奴佛卡因）临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，
7、毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。,盐酸普鲁卡因,盐酸普鲁卡因的合成,理化性质,3. 水解性,1. 形状,2. 还原性,4. 鉴别反应,性状,白色结晶或结晶性粉末，无臭，味味苦，随后有麻痹感mp.154-157易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚水溶液pH=6.0，呈中性反应,盐基与还原性,水溶液加碱液，析出油状Procaine放置后形成结晶（mp. 5759）在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存,水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,鉴别反应,鉴别：芳香族伯胺反应 在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮染料。 在酸性
8、下与对二甲氨基苯甲醛缩合形成黄色Schiff碱。芳伯胺基易被氧化变色，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。因此，在注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇 -前者80%可随尿液排出，或形成结合物排出 -后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,Procaine易水解失效，不易贮存且持续时间短，需对其进行结构改造。,苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。,氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。,侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳
9、定性增加。,以S代替酯键中的O，则脂溶性增大，显效快。,其他同类药物,利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。,酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。,2.酰胺类局麻药,N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐酰胺键比酯键稳定，且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长和毒性大。,代表性药物：盐酸利多卡因,发现,1936年全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用,发现,1943
10、年合成 -从53个类似化合物中筛选出来局部麻醉作用比Procaine强29倍 -维持时间延长一倍 -毒性相应较大,利多卡因的合成,代谢途径,Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢,其它酰胺类局部麻醉药,盐酸达克罗宁，刺激大，仅作表面麻醉药。,以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。,3.氨基酮类局麻药,代表药物：盐酸达克罗宁,1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较小。刺激性大，不宜作静脉注射和肌肉注射,氨基甲酸酯类,的地哌冬和卡比佐卡因,氨基醚类,二甲异喹和普莫卡因,脒类,非那卡因,局麻药的作用机制,作用于Na+
11、通道上的特异受体，阻断Na+内流。 -局麻药在非解离状态下以被动扩散的形式透过细胞膜 -在解离状态下与Na+通道结合,降低神经细胞兴奋性 -不影响静息电位胺基在膜内侧与Na+通道闸门的磷脂结合，引起通道蛋白质构象变化，通道失活，闸门关闭，阻滞Na+内流，形成横桥关闭Na+通道。 -结合位点的精确定位，以及如何所有的局麻药都作用于共同的位点，有待更深入的研究,局麻药的作用机制,与全身麻醉药物的区别,局部麻醉药物作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障对脂溶性的要求与全身麻醉药不同,对脂溶性的要求,亲脂部分和亲水部分须有适当的平衡 -有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位 -脂溶性太大，不
12、能维持足够长的作用时间 易于穿透血管壁，药物易被血流带走 使局部浓度很快降低,局部麻醉药的构效关系,亲脂性部分可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,中间部分决定药物稳定性作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO-作用强度： -COS-COO- -CH2CO- -CONH-通常以n = 2-3碳原子为最好在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,亲水性部分可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、
13、吗啉等，以叔胺最为常见。不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,主要内容,重点药物 -普鲁卡因和利多卡因局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系,美国剑桥公司最新版本的 ChemOffice 是世界上最优秀的桌面化学软件，集强大的应用功能于一身，为您提供了优秀的化学辅助系统，使您的研究工作达到一个新的高度。ChemOffice Ultra 包括 ChemDraw Ultra 化学结构绘图、Chem3D Ultra 分子模型及仿真、ChemFinder Ultra 化学信息搜寻整合系统等一系列完整的软件。可以将化合物名称直接转为结构图，省去绘图的麻烦；也可以对已知结构的化合物命名，给出正确的化合物名称。,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,ChemBioOffice 2008,
