药理第二章课件.ppt

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1、第二章 药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,掌握,吸收、分布、代谢、排泄的概念；首过消除、肝药酶诱导/抑制及肝肠循环的概念零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点稳态血药浓度半衰期、表观分布容积、生物利用度的概念,教学基本要求,熟悉,药物跨膜转运方式和影响因素分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂消除速率常数、清除率、负荷量,教学基本要求,4,Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,

2、1. Drug of choice2. How much 3. How often 4. For how long,5,药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition）吸收(absorption)分布 (distribution)代谢(metabolism) 生物转化排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律,研究内容,6,药物的体内过程（ADME）,体循环,7,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物在体内的跨膜转运方式滤过 (filtration) 简单扩散(simple diffusion)载体转运(carrier-mediated transpo

3、rt)主动转运(active transport)易化扩散(facilitated diffusion),8,一、 药物跨膜转运的方式,细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。,9,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,10,（一）滤过（filtration）,定义：亦称水溶性扩散，直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。多数细胞（如结膜、肠道、泌尿道）水性信道值很小，只允许分子量小于100150道尔顿的药物通过。多数毛细血管上皮细胞孔隙较大,11,毛细血管内皮孔道40

4、以上，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,12,（二）简单扩散(Simple diffusion),绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动扩散(Passive diffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式 。定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。,13,简单扩散过程,1、药物首先分散在水相（利用水溶性）2、进入脂层（利用脂溶性）3、从脂层通过扩散进入膜的另一侧4、当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态平衡,14,简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特

5、 点： 转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa)、体液pH有关,分子极性是脂溶性的决定因素,膜两侧药物浓度差是转运动力,15,（三）载体转运,定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。特点：选择性(seletivity)饱和性(saturation)竞争性（competition, 竞争性抑制）,16,摄取性转运体（uptake transporter）,外排性转运体（efflux transporter）,血管侧,胆管侧,P-gp,

6、相代谢,相代谢,药物转运体,17,（三）载体转运,1.主动转运(active transport)特点：耗能逆浓度梯度或电化学梯度转运2.易化扩散(facilitated diffusion)特点：不耗能顺浓度梯度或电化学梯度转运属被动转运,18,定义：大分子物质通过膜的运动而转运，包括胞饮和胞吐胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质可通过生物膜内陷形成吞饮小泡而进入细胞内的过程。如垂体后叶素粉剂，经鼻粘膜给药吸收 胞吐（exocytosis），又称胞裂外排或出胞，指将某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外的过程。如递质的释放。,（四）膜动转运,

7、19,20,21,二、影响药物通透细胞膜的因素,（一）药物的解离度和体液的酸碱度（二）膜两侧药物浓度差（C1 C2） 、细胞膜通透性、膜通透系数（脂溶度）、膜面积和厚度（简单扩散）（三）组织血流量（四）细胞膜转运蛋白的量和功能,22,H对简单扩散的影响,大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。pH影响解离度。解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运（离子障）。非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物浓度相等。,23,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+

8、H+ + B (分子型),24,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药 ：,碱性药：,H和pKa决定药物分子解离多少,Ka(解离度)是解离常数(Ka)的负对数值 ，等于弱酸性或弱碱性药物在50 解离时溶液的pH值。,25,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,

9、26,体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响,低pH,高pH,27,体液pH对单纯扩散的影响,弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解离少，非解离型多，易跨膜转运；膜两侧pH不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小于较酸侧。,酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜,28,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？,?,问 题,29,离子障（ion trapping）,分子型药物极性低，亲脂，可通过膜；离子型药物极性高，带有正电荷或负电荷，不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种

10、现象称为离子障（ion trapping）,30,一、吸收(absorption)：定义 药物自用药部位进入血液循环的过程。吸收速度影响药物产生作用的快慢吸收程度影响药物作用的强弱,第二节 药物的体内过程,31,影响药物吸收的因素,药物理化性质（在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等）。环境因素（体液pH ；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）；给药途径,32,不同给药途径的吸收过程及特点,（一）胃肠道给药 给药方式 口服(per os) 直肠(per rectum) 吸收方式 简单扩散 影响口服吸收因素,33,口服给药 (Oral ing

11、estion)吸收部位主要在小肠 停留时间长，绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH58，对药物解离影响小,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,34,首关消除 (First pass eliminaiton),药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,35,首关消除(first pass elimination)某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢（first pass metabolism)、

12、首关效应（first pass effect）或第一关卡效应。 如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低。 舌下给药、直肠中下段给药能避免受关消除,36,直肠给药（ 粘膜吸收） 吸收面积小吸收速度慢而不规则仍有首关消除（上段直肠，吸收后经上痔静脉进入门静脉系统）用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人,（一）胃肠道给药,37,（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）,经口鼻吸入的药物从肺泡吸收适用于挥发性药物和气体药物吸收迅速,肺泡上皮细胞吸收5 m左右微粒肺泡表面积大(达200m2) ，局部血流丰富鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂,38,（三）局部用药 皮肤、眼、鼻、咽喉

13、、阴道给药 完整的皮肤吸收能力差 粘膜远较皮肤的吸收能力强 外用药物主要发挥局部作用。,适用于脂溶性高的药或加促皮吸收剂如氮酮,39,（四）舌下给药,口腔吸收 （颊粘膜吸收）无首过消除现象，起效快吸收面积小药物溶出难用于少数用量小及脂溶性高的药物,40,（五）注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc),41,肌内和皮下给药,特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过

14、）可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响可避免首过消除现象给药剂量准确药物效应快速显著,影响因素 药物在组织间液的溶解度注射部位血流量注射药物剂型,42,血管内给药,无吸收过程，可迅速起效静脉注射、静脉滴注,不同途径给药吸收速度排序：吸入肌内注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤,43,给药方式与血药浓度的关系,44,二、分布(distribution),吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,45,药物分布规律,药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。,

15、46,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运载体的数量和功能状态 器官和组织血流量与血浆蛋白和组织蛋白结合能力,Factors modulating drug distribution影响分布的因素,47,与血浆蛋白结合 D + P DP,影响药物分布的因素,1.血浆蛋白结合率,（PT=P+DP）,决定血浆蛋白结合率的因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。,可逆性 结合量与D、PT和KD有关 饱和性非特异性和竞争性 (竞争性置换）,48,药物与血浆蛋白结合(可逆性、饱和性),结合型药物的特点分子量大不能跨膜转运暂时失去药理活性不被肝代谢灭活不被肾排

16、泄,结合点的药物置换,竞争性置换,药物与血浆蛋白结合率,49,影响分布的因素,选择性、不均匀分布，如：碘 氯喹,高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,许多因素可以使早期分布的药物在体内再分布。再分布 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象。血流量和药物脂溶性,2.器官血流量,3.组织细胞结合,50,4、体液pH值和药物的解离度,影响分布的因素,51,血脑屏障(blood-brain barrier, BBB) 是血液脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。

17、脂溶性高或小分子药物可通过；葡萄糖以载体转运方式通过可变性，炎症时通透性,5.体内屏障,52,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,非脑组织,脑组织,53,胎盘屏障(placental barrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障与一般毛细血管无显著差别不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响,血眼屏障(blood-eye barrier)血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称全身给药，药物在眼内很难达到有效浓度,5.体内屏障,54,定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变 化，是药物在体内消除的重要途径。部位：肝脏（主要）、胃肠道

18、、肺、皮肤、肾后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加，引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸,三、代谢（ metabolism ;生物转化biotransformation）,55,主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）药酶的诱导与抑制：肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使肝药酶数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶

19、的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，致使药物自身代谢加快,56,肝肠循环,四、排泄(excretion),定义：药物的原形或代谢物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除。,肾脏排泄,肾小球滤过肾小管分泌(主动分泌通道,竞争性抑制)肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）,消化道排泄,其他途径,汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤,同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现,57,胆汁排泄肝肠循环,经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝胆汁小肠间的循环。,58,

20、第三节 房室模型,房室模型是分析药物体内过程动态规律的一种数学模型。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进入体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。,一室模型 假定身体由一个房室组成。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积。,二室模型 假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属二室模型药物。,59,第四节 药物消除动力学（药物的转运速率过程）,一级消除动力学（first-order

21、 kinetics elimination，恒比消除，线性消除）单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除零级消除动力学（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）,消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。,60,正常用量时出现单位时间内消除某恒定比例(百分率)的药物消除速率与血药浓度有关t1/2恒定，与血药浓度无关在半对数坐标图中的药时曲线为直线Ct = C0e-ke t t1/2=0.693/ ke,一级动力学消除,61,单位时间内吸收或消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。过量用药时出现

22、单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线Ct1/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t1/2越长Ct= -k0t+C0 t1/2=0.5C0/K,零级动力学消除,62,一级动力学消除 零级动力学消除,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,63,时间,时间,零级,一级,零级,一级,浓度,对数浓度,零级和一级消除动力学的药-时曲线,64,一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学

23、消除。如水杨酸,混合消除动力学,米-曼方程式,65,第五节 药量时间关系,时量关系与时量曲线(药-时曲线) 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax),用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。,用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。,66,一、一次给药的药时曲线下面积,药时曲线下面积(area under the time-concentration curve, AUC)：药物自零时至原形药物全部消除为止药时曲线下总面积，与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/(ml h)。,67,AUC的计算方法,积分法：,梯形面

24、积法：,68,梯形面积法 求AUC0t,69,药一时曲线意义药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦Cmax的高低和Tmax的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线的形态,70,71,二、多次给药的稳态血浆浓度,稳态浓度(坪浓度，steady-state concentration，Css) 按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当进入体内的药物量等于消除的药物量时，血药浓度维持基本稳定的水平。,72,一级动力学药物的半衰期与体内残余量和累积量的关系,73,恒

25、比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5个半衰期可达稳态浓度。提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动，且给药间隔时间越长，稳态浓度上下波动越大。稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量。剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。,稳态浓度的特点,74,第六节 药代动力学重要参数,消除半衰期(t1/2, half life) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间，也称血浆半衰期。,一、消除半衰期 t1/2,生物半衰期(biological half li

26、fe) 药物效应下降一半所需要的时间。,75,意义确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95(消除时间),按一级动力学消除时，t1/2=0.693/k,t 为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响,76,按零级动力学消除时,t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。,77,定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。意义：反映肝肾功能公式：

27、CL=k Vd 或 CL=A/AUC0 单位 ml/min或L/h,二、清除率CL,三、表观分布容积Vd,定义：药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与 血药浓度的比值。（血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。）公式：Vd=A/C0 单位L (A: mg C0: mg/L),78,血浆 3 L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,体液总量、组成和药物Vd的关系,Acidic drugs,Basic drugs,Amphoteric drugs,Neutral drugs,碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值,总体液：42 L,79,意义： 推测

28、药物在体内的分布范围 （血药浓度越高，Vd越小，反之，Vd越大）Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量： Vd=A/C0 A：体内药物总量 C0:分布达平衡时血药浓度,80,绝对生物利用度,相对生物利用度,四、生物利用度,经血管外途径给予一定剂量的药物后吸收进入体循环的相对量。F=A/D100%,81,第七节 药物剂量的设计和优化,1、维持剂量（maintenance dose）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。2、负荷量 （loading dose）：首次用药即达血浆药物稳态的量。3、个体化治疗,82,血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除 LKg-1 h-1表观分布容积Vd Vd =房室模型,