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1、第,章,4,药理学教研室,镇静催眠药,1,世界卫生组织：27%的人有睡眠问题 中国睡眠研究会：中国成年人失眠发生率为38.2%,2011世界睡眠日“关注中老年睡眠”,2,黑儿是半年前开始接触到地西泮（安定）的。开始，黑儿每天只需要打3针就行了，现在，他每天都要静脉注射4针，有时，晚上还要加打一针。黑儿向记者描述了现在的身体状况。“我没办法说清楚话，越急越说不清。走路都是飘的，走不稳。全身都在抖。而且，最近发现，越近的事，就越记不清。脑子里尽是些乱七八糟的事情。”根据黑儿的反应，苏医生认为，黑儿已经滥用药物中毒。,2006年06月17日重庆破获最大贩卖国控精神药品案，此案共缴获地西泮注射液3.8
2、万支，刑拘5人。,3,据美国调查，过去20年中，失眠症患病率为30-35%，其中10-15%相当严重。93年世界镇静催眠药市场销售8亿美元。近20多年来，BDZ类药物用量极剧增加，其滥用已超过阿片类。目前正处于剧烈的社会变革时期，人们生活和竞争压力越来越大，心理健康状况不容乐观，老年人口比重不断上升，失眠症患病率还在不断上升。,镇静催眠药,现 状,第一节 苯二氮卓类,第三节 其他类,第二节 巴比妥类,第四章 镇静催眠药,5,指通过血脑屏障抑制中枢神经系统的药物。主要表现在两个方面 小剂量缓解过度兴奋（镇静）较大量促进近似生理性睡眠（催眠）,镇静催眠药的定义,6,能缓和激动，消除躁动，恢复安静情
3、绪,镇静药,能促进和维持近似生理睡眠,催眠药,定 义,选择性地缓解紧张忧虑、激动和失眠,抗焦虑药,镇静催眠药,镇静催眠药,镇静催眠药量效关系,8,1.苯二氮卓类,2.巴比妥类,3.其它类,安全性较高，即使大剂量也不会出现中枢麻痹,与苯二卓类相比安全性较差,较少应用,镇静催眠药分类,4.新型镇静催眠药,9,镇静催眠药分代,第一代：巴比妥类 1903年 第二代：苯二氮卓类1960年 第三代：佐匹克隆（忆梦返）、唑吡坦（思诺思） 其他：水合氯醛，甲丙氨酯，安眠酮。 苯二氮卓类安全范围大，不良反应少见，还有明显的抗焦虑作用，临床上几乎取代巴比妥类和水合氯醛，成为目前临床最常用的抗焦虑及镇静催眠药。,1
4、0,第一节,苯二氮卓类,11,化学结构:1，4-苯并二氮。对其基本结构的不同侧链或基团进行改造或取代，获得了数以千计的苯并二氮卓的衍生物。目前在临床上有20多种。,12,中效类：艾司唑仑、阿普唑仑,短效类：三唑仑、奥沙西泮,长效类：地西泮、氟西泮,苯二氮卓类,13,地西泮 安定,14,1.吸收: po吸收迅速而完全，三唑仑最快，达峰浓度时间约1h。肌内注射慢而不规则，静脉注射起效迅速。2.分布: 血浆蛋白结合率高，地西泮高达99% 脂溶性很高，迅速分布于脑组织。,【体内过程】,15,3.代谢及排泄: 主要在肝代谢。多数药的代谢物有活性，而t1/2延长，因此作用时间长。主要经肾排出，可通过胎盘屏
5、障并随乳汁分泌。,【体内过程】,16,1.抗焦虑作用（剂量小 ） 小于镇静剂量有抗焦虑作用。能显著改善恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状；,【药理作用】,表现为紧张、恐惧、忧虑、烦躁不安。,复方地西泮片,17,小于催眠剂量时即可抗焦虑，显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。且可产生暂时性记忆缺失作用。选择性作用于调节情绪反应的边缘系统。,镇静催眠药,抗焦虑,钟某，女 ，30岁，某企业会计。来诊 3个月前一天晚上，突然感到胸闷、气急、大汗淋漓、全身颤抖、极度恐惧。家属见状迅速叫救护车送到医院就诊，可到医院上述感觉就消失了。医生检查也无异常发现，只能对症处理一下。以后的时间里，类似的症状
6、频繁发作，发作无明显诱因。曾在当地进行心理咨询无明显效果，由朋友介绍来我院就诊。经详细询问病史，患者该病的发作源于发病前母亲出车祸住院，心中一直挂念母亲而出现的。诊断：焦虑症(惊恐发作)，经服用1个月里，惊恐发作的次数由原来每月 6,7 次减少至 2 次，嘱患者继续用药，并坚持接受心理辅导，第 2 个月惊恐发作未再出现，此后又服药 1 个月，未再出现症状。继续巩固治疗 2 个用停药。中药和心理辅导后，一直未再出现这种情况，工作比以前更出色了,情绪明显改善。,19,2、镇静催眠作用,入睡潜伏期，夜间觉醒次数，睡眠时间,醒后自觉恢复精力,对REM影响小，使NREMS的2期延长，4期缩短,苯二氮卓类
7、（地西泮）,20,梦魇,夜惊梦游,3、4SWS,生理 睡眠,正常的生理性睡眠,快动眼睡眠（REM）rapid-eye movement sleep,非快动眼睡眠（NREM）non-rapid-eye movement sleep,1、2、,睡眠,快动眼睡眠,非快动眼睡眠,生理性睡眠,促进体力恢复；促进生长,多见梦境,（NREM）80120min,（REM）2030min,促进智力恢复；促进神经发育,22,生理性睡眠及意义,睡眠开始首先进入 非快动眼睡眠（80min120min) 快动眼睡眠（20min30min) 反复转化45次,23,不良反应轻,无肝药酶诱导作用，耐受性小,选择性高、安全范围
8、大、无麻醉作用,催眠特点,反跳现象轻，依赖性和戒断症状轻,苯二氮卓类（地西泮）,24,以地西泮及三唑仑最强,癫痫持续状态：地西泮（iv）首选,癫痫小发作：硝西泮、氯硝西泮,3、抗惊厥、抗癫痫作用,苯二氮卓类（地西泮）,25,较强，但不影响正常活动,小剂量：抑制脑干网状结构下行系统,较大剂量：增强脊髓神经元的突触前抑制,4、中枢性肌肉松弛作用,苯二氮卓类（地西泮）,26,5、暂时性记忆缺失 较大剂量时可致暂时性记忆缺失,【药理作用】,27,轻度抑制肺泡换气功能,6、其他作用,苯二氮卓类（地西泮）,28,1 抗焦虑,镇静催眠药,药理作用特点,4 中枢性肌肉松弛作用,地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药
9、,3 抗惊厥、抗癫痫,对快动眼睡眠(REM)影响小 治疗指数高，对呼吸影响小 依赖性及戒断症状较轻不良反应较轻，无后遗效应无明显肝药酶诱导作用,2 镇静催眠,特点,diazepam,1.焦虑症(首选) 地西泮对各种原因导致的焦虑症均有效。 持续性宜选长效类。 间断性严重者宜选中/短。,【临床应用】,30,2.失眠 -短期应用。对入睡困难者： 用起效快-三唑仑、阿普唑仑对易醒及早醒者： 用长效类-地西泮,【临床应用】,31,3.麻醉前给药 利用其镇静、肌松及暂时记忆缺失等作用，消除病人对手术的恐惧，减少麻醉药用量。 临床也常用于心脏电击复律或内窥镜检查前给药。,【临床应用】,32,4.抗惊厥、抗
10、癫痫 临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。 地西泮：癫痫持续状态首选药 （iv or ivgitt）,【临床应用】,33,5.治疗：CNS病变（脑血管意外、腰肌劳损）所致骨骼肌僵直。,【临床应用】,34,苯二氮卓类（地西泮）,35,1.催眠量后遗效应：宿醉：头昏、乏力及记忆力下降，驾 驶员及机械操作人员慎用 10倍治疗量：引起嗜睡。2.大剂量偶致共济失调：运动功能障碍，言语不清,【不良反应】 本类药物毒性小，安全范围大。,1.后遗效应：宿醉：服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。一
11、般剂量对正常人无影响，较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺疾病患者，上述症状可加剧。对心血管系统，小剂量作用轻微，较大剂量可降低血压、减慢心率。停用可出现反跳现象和戒断症状，表现为失眠、焦虑、兴奋、心动过速、呕吐、出汗及震颤，甚至惊厥。长期应用易产生耐受性，需增加剂量，可能是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢。 由于三唑仑药物依赖性较强，目前临床上已逐渐少用。长期吃安定会成瘾，常有失眠但并不严重的患者因此形成了药物依赖，再想减量或戒掉，身体就会出现不适。,36,3.iv速度过快抑制呼吸、循环系统： 特异性解毒药：氟马西尼4.长期应用耐受性
12、及依赖性： 先习惯性 后成瘾性：停用可出现戒断症状禁忌症：孕妇和哺乳妇女禁用。,【不良反应】,37,受体拮抗剂 氟马西尼,临床上用于苯二氮卓类过量引起的中枢深度抑制。作用持续时间3060分钟，但对巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。,人工合成的苯二氮卓受体拮抗剂，与BZ类竞争性拮抗高亲和力结合部位（苯二氮卓受体）,而本身单独用药无明显药理作用,38,其他苯二氮卓类,39,第二节,巴比妥类,40,巴比妥类,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物。,巴比妥酸,41,苯二氮卓类与巴比妥类的比较,42,
13、巴比妥类作用与应用比较表,43,体内过程：,吸收:口服或肌注均易吸收；分布：在脑和肝脏中浓度高，可透过胎盘 屏障；排泄：经肾脏排泄。,44,镇静催眠,巴比妥类,（已少用）,巴比妥类 苯二氮卓类 缩短REM + +后遗作用 + 麻醉作用 有 无安全度 较小 大依赖性 较大 较轻诱导肝药酶 + ,45,【药理作用和临床应用】1.镇静催眠 小剂量有镇静作用。中等剂量有催眠作用。 此类药物缩短REMS睡眠，引起非生理性睡眠。久用停药后，可“反跳性”地显著延长REMS睡眠时相，伴有多梦，引起睡眠障碍，故失眠者不用巴比妥类。,46,2.抗惊厥、抗癫痫 苯巴比妥（鲁米那）用于癫痫大发作、癫痫持续状态及各种原
14、因引起的惊厥危重患者采用生效快的异戊巴比妥或司可巴比妥。,【药理作用和临床应用】,47,3.麻醉及麻醉前给药硫喷妥钠: 超短时麻醉药（静脉麻醉药）优点：1.起效快，iv1m内起效 2.维持t短，脑中t1/2 5m 适应症：诱导麻醉，基础麻醉，短时手术。,【药理作用和临床应用】,48,1.后遗效应：次晨头晕，以长效多见。2.共济失调或偶致剥脱性皮炎等过敏反应3.抑制呼吸、循环系统4.耐受性及依赖性 ：突然停药易发生反 跳现象5.药酶诱导剂,【不良反应】,49,【药物相互作用】,苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。,50,巴比妥类中毒的解救1.中毒量：
15、10倍催眠剂量可引起中毒， 15-20倍出现严重中毒；2.临床表现：深度昏迷、瞳孔散大、呼吸抑制、血压下降、甚至呼吸循环衰竭而引起死亡。,51,中毒解救措施：,（3）对症支持治疗：血压，呼吸和体温，昏迷患者预防感染等。,（1）吸O2，人工呼吸，呼吸兴奋药。,巴比妥类,52,第三节,其他镇静催眠药,53,水合氯醛,优点：速效：po15min起效催眠维持6-8h不缩短REMS睡眠，无反跳现象无宿醉反应,最早治疗失眠药物之一。白色或无色结晶，易溶于水，10%溶液po。,54,缺点：胃肠刺激大，易诱发溃疡； 10%溶液口服或直肠给药减少刺激 直肠给药用于抗惊厥。毒性大：心肝肾损害；久有耐受性和成瘾性。
16、,55,佐匹克隆 又名忆梦返 新型速效催眠药，属于环吡咯酮类1.po吸收迅速，1.52h血药浓度达峰值； t1/2约5h，重复给药无蓄积作用。2.缩短入睡时间，减少觉醒次数，提高睡眠质量。3.各种类型失眠症。4.长期服药者突然停药会戒断症状。,56,唑吡坦 又名思诺斯 新型镇静催眠药1. 抗焦虑、抗惊厥和中枢肌松作用很弱， 仅用于镇静和催眠。2.失眠症：缩入睡时，延睡持续时，减觉醒次数，不破坏睡眠正常时相。3.后遗效应、耐受性、依赖性很轻,57,“理想的”安眠药,1. 能够很快催眠，服后30min内即可入睡。 2. 不引起睡眠结构紊乱。 3. 没有宿醉作用。 4. 无呼吸抑制。 5. 不引起药物依赖。 6. 和其他药物没有相互作用。,58,苯二氮卓类药物需要立即发挥疗效时，为什么不采用肌肉注射？,思考题,59,典型试题,1.苯二氮卓受体拮抗剂：2.起效最快的药：3.作用最强苯二氮卓类药：,A.氟马西尼 B.三唑仑 C.硫喷妥钠 D.地西泮,60,谢谢,61,
