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1、1,分子标志物在非小细胞肺癌疗效和预后中的研究进展,石远凯中国医学科学院肿瘤医院,2,分子标志物的特征,可以作为病理和生理过程或对治疗的药物学反应的指示剂（indicator）被客观检测和评价。,3,Prognostic vs predictive markers,Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息,Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息,4,Prognostic vs predictive markers,Predictive根据特定的治疗提供相应的疗效信息,Prognostic不管应用何种治疗，均可提供预后信息,5,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞
2、肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,6,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,7,晚期NSCLC患者中一线比较TKI联合化疗的期随机对照临床研究,8,TRIBUTE亚组分析,Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005,9,个体化治疗的重要性,新药的涌现，为NSCLC患者带来新的生存获益，但并非所有患者均可从中获益。已有预测辅助化疗疗效的预测指标（如ERCC1和K-RAS，与辅助化疗疗效不佳有关）。需要对预测疗效、判断预后的生物学指标进行前瞻性临床研究加以证实。 -需要对预测的标志物进行确认，并使检测方法标准化！
3、,10,影响肿瘤个体化治疗的因素,患者方面 年龄、性别、种族 行为状态 遗传（SNP、CNV、突变） 合并症 生活习惯（吸烟）,肿瘤方面 分期 病理类型 功能（PET扫描） 局部微环境（低氧、血管生成） 蛋白表达（IHC、蛋白质组学） RNA表达 DNA改变（突变、甲基化、端粒长度） 代谢物,11,肺癌的个体化治疗策略,传统肿瘤分析,整合分子分析,肿瘤组织,传统病理学,肿瘤形态学分析,诊断,肿瘤组织,传统病理学,ISH、IHC及其他分析,突变分析,肿瘤形态学分析,肿瘤分子标志物分析,基因型分析,治 疗,Pao et al. CCR; 2009,12,13,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细
4、胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,14,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,15,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,16,DNA损伤修复过程,Breen D, et al. EJCTS; 2008,17,NSCLC中ERCC1和RRM1的表达,未接受新辅助化 放疗病理分期期R0切除胸部未曾放疗N=187,随访前2年每3月1次以后每6月1次5年后每年1次,留取病理标本检测 RRM1、ERCC1,Zheng et al. NEJM,356;2007.,18,根据RRM1表达的生存分析,Zheng et al. NEJ
5、M,356; 2007,19,根据RRM1和ERCC1表达的生存分析,RRM1和ERCC1均高表达者DFS和OS均明显长于低表达者，是R0切除的NSCLC患者预后好的指标。,Zheng et al. NEJM,356; 2007,20,ERCC1和-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系,Azuma K, et al. Lung Cancer; 2009,21,ERCC1和-tubulin与NSCLC辅助化疗效果的关系,ERCC1和-tubulin是PC方案辅助化疗的疗效预测指标。双阴性者DFS和OS最好！,Azuma K, et al. Lung Cancer; 2009,22,期NS
6、CLC患者中TS表达与总生存的关系,Zheng Z, et al. Cancer; 2008,51.7m 81.3m p=0.0013,P=0.001395%CI 62.9-99.6,P=0.002,23,DNA合成与修复的预测指标小结,ERCC1、RRM1、TS高表达是早期完全手术切除的NSCLC预后好的预测指标。ERCC1和-tubulin高表达是根治性切除术后PC方案化疗疗效差的预测指标。,24,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,25,EGFR信号传导通路,Linardou H, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2009,26,F
7、LEX：研究设计,B或期EGFR IHC +无存在已知脑转移初治NSCLCN=1125,RANDOMIZATION,DDP 80mg/m2,第1天NVB 25mg/m2,第1、8天N=568,DDP 80mg/m2,第1天NVB 25mg/m2,第1、8天C225 400mg/m2，第1天以后250mg/m2,每周1次N=557,主要研究终点：OS次要研究终点：1年和2年生存率、6月和12月的PFS率、安全性以及QOL,Pirker R, et al. Lancet 2009,27,FLEX中预测C225疗效的分子标志物检测,研究方法： 基因突变：QPCR及MS-PCR 拷 贝 数：FISH
8、表 达：IHC,2009 ESMO Meeting, Abstr no. 9160,28,K-RAS不是NSCLC C225 疗效的预测指标,C225抗NSCLC的可能机制ADCC效应阻断非激酶依赖性途径1 需确定EGFR配体的表达是否是预测NSCLC患者化疗联合C225治疗获益的指标,1 Weihua, et al. Cancer Cell;2008,29,EGFR信号传导通路,Linardou H, et al. Nat Rev Clin Oncol, 2009,30,IPASS：研究设计,初治肺腺癌18岁以上不吸烟或轻度 吸烟预期生存时间 12周WHO PS 0-2B或期,Mok T,
9、et al. N Engl J Med. 2009,1：1,研究终点主要研究终点： PFS次要研究终点 ORR OS QOL 疾病相关症状 耐受性、安全性探索性指标 生物标志物 EGFR突变 EGFR拷贝数 EGFR蛋白表达,31,IPASS: EGFR突变阳性与阴性患者的缓解率,Mok T, et al. N Engl J Med. 2009,32,在肺癌患者中筛查EGFR突变,Rosell R, et al. NEJM;361； 2009,217例具有EGFR突变NSCLC患者接受erlotinib治疗,217例患者均可评价PFS、OS,164例具有疗前血浆供EGFR突变检测,94例血浆中
10、检出EGFR突变,该研究是在西班牙进行的，在2105例NSCLC患者中进行EGFR突变筛查，共检出EGFR活化突变（19和21外显子）350例，突变率为16.6%。,33,在肺癌患者中筛查EGFR突变,Rosell R, et al. NEJM; 361；2009,34,在肺癌患者中筛查EGFR突变,在NSCLC中大规模检测EGFR突变，根据检测结果选择TKIs治疗人群是可行的。应用TKI治疗至疾病进展时再次活检，肿瘤标本中有35例出现EGFR T790M突变，血浆标本中27例检出该种突变疗前肿瘤活检标本中存在EGFR T790M突变与TKI治疗PFS短有关（7.7m vs 16.5m，P0.
11、001)1,1Maheswaran S, et al. NEJM,359; 2008,Rosell et al. NEJM; 361；2009,35,SATURN：研究设计,分层因素EGFR IHC(阴性:阳性:不能确定）分期（b:）PS ECOG (0:1)化疗方案（GP:DC:其他）吸烟史（吸烟:曾吸烟:不吸烟）,主要研究终点总人群PFSEGFR IHC+人群的PFS次要研究终点所有患者以及EGFR IHC+患者OSEGFR IHC-患者的OS和PFS生物标志物分析安全性及生活质量,未经化疗的NSCLCN=1949,强制性留取肿瘤标本,4周期一线含铂的双药联合化疗,非PDN=889,厄罗替
12、尼150mg/dN=438,安慰剂N=451,1：1,PD,PD,2009 ASCO Meeting, abstr no 8020,36,37,SATURN： PFS和EGFR状态的关系,PFS probability,Log-rank p0.0001,HR=0.10 (0.040.25),1.00.80.60.40.20,Time (weeks),Log-rank p=0.0185,HR=0.78 (0.630.96),1.00.80.60.40.20,Time (weeks),08162432404856647280 88 96,08162432404856647280 88 96,EGF
13、R mutation+,EGFR wild-type,Interaction p0.001,2009 ASCO Meeting, abstr no 8020,38,SATURN：分子标志物状态与PFS,AllEGFR IHC+EGFR IHCEGFR FISH+EGFR FISHKRAS mutation+KRAS wild-typeEGFR mutation+EGFR wild-type,n8846181212312559040349388,HR (95% CI)0.71 (0.620.82)0.69 (0.580.82)0.77 (0.511.14)0.68 (0.510.90)0.81
14、(0.621.07)0.77 (0.501.19)0.70 (0.570.87)0.10(0.04-0.25)0.78(0.63-0.96),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,Favourserlotinib,Favoursplacebo,HR,2009 ASCO Meeting, abstract 8020,39,EGFR-TKIs 耐药机制,原发性 肿瘤本身 EGFR 野生型 k-ras 突变型1 少见EGFR突变 -exon 20插入突变2 ErbB2 突变型3 药理学方面 药物难以到达CNS,继发或获得性 EGFR T790M4 MET扩增5 HGF表达升高6,1 Eberhar
15、d et al. JCO; 20052 Kobayashi S, et al. NEJM 20053 Gandhi J, et al. PLos Med 20094 Pao W, et al. PLoS Med 20055 Engelman JA, et al. Science 20076 Yano S, et al. Cancer Res 2008,40,选择何种标志物指导EGFR-TKIs治疗,无预测指标不可取EGFR 突变yes, 选择一线或二线TKIs治疗的受益人群1,2K-RAS突变预测TKIs无效甚至可能有害3EGFR 拷贝数选择较安慰剂好的TKIs治疗获益人群4 ，但不能选择较一
16、线或二线化疗好的TKIs治疗获益人群2,5,1 Rosell et al. NEJM; 2009. 2 Mok et al. N Engl J Med. 2009 3 Eberhard et al. JCO; 2005; 4 Zhu et al. JCO,2008 ;5 Douillard et al, Interest,41,每位肺癌患者都应该检测基因型,EGFR活化突变 + -EGFR-TKI 化疗 K-RAS 突变 - + EGFR-TKI二线 尽可能避免TKI 或其他靶向药物联合TKI,42,非小细胞肺癌的预测指标,DNA合成与修复抗EGFR治疗抗VEGF治疗,43,血管生成中的主要信
17、号分子及其家族成员,Shibuya M. BMB reports; 2008,44,贝伐单抗与NSCLC,1Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2006,2Manegold C, et al. ESMO. 2008,45,ECOG4599:亚组分析,Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2006,46,ECOG4599: 血中标志物检测,ELISA法检测 疗前血浆VEGF (n=166) 疗前和治疗第7周时E-selectin, ICAM-1、bFGF (n=150)具有预测作用的标志物 疗前高VEGF预测PC联合Bv有效率高 (p
18、=0.04) 疗前和治疗第7周E-selectin稳定预测PC联合Bv治疗生存期延长 (p=0.05) 疗前低ICAM-1预测PC联合Bv治疗延长PFS (p=0.04),Dowlati et al. CCR, 2008,47,抗血管生成治疗小结,血管系统异常促进肿瘤进展和治疗抵抗。抗血管生成制剂可使肿瘤血管正常化、提高其他治疗手段的有效率（如化疗）。血管正常化的生物标志物可能有助于筛选抗血管生成治疗的受益人群。,48,靶向治疗时代分子标志物检测的意义非小细胞肺癌的预测指标非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,49,非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K
19、-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂,50,非小细胞肺癌的新的靶向治疗,IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂,51,Cross-talk between IGF-1R and EGFR signal pathway,Wilbacher JL, et al. J Biol Chem; 2008,52,NSCLC中IGF-1R和EGFR的表达,Ludovini V, et al. Ann Oncol; 2009,53,期NSCLC患者中IGF-1R和EGFR表达,Ludovini V, et al. Ann Oncol
20、; 2009,HR 2.78; 95%CI 1.06-7.31P=0.02,HR 2.19; 95%CI 0.86-5.56P=0.08,IGF-1R和EGFR同时高表达是早期NSCLC患者DFS短的预测因素,54,肺鳞癌患者中抑制IGF-1R的临床研究,初治NSCLC(非腺癌n=56),Paclitaxel 200 mg/m2Carboplatin AUC=6 Figitumumab 20 mg/kg Q3w, up to 6 cycles,Figitumumab20 mg/kg,至PD,非PD,2009 ASCO Meeting, Abst no 8072,55,患者基线特征及结果,200
21、9 ASCO Meeting, Abst no 8072,56,肺鳞癌患者中的结果,2009 ASCO Meeting, Abst no 8072,57,NSCLC中预测 Figitumumab 疗效的标志物,2009 ASCO Meeting. Abst no. 8091,IGF-1R高表达、血中游离IGF高/ IGFBP低是肺鳞癌和腺癌对Figitumumab敏感的预测指标。,58,非小细胞肺癌的新的靶向治疗药物,IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂,59,HDAC与NSCLC,部分肿瘤细胞HDAC高表达或持续表达，使组蛋
22、白去乙酰化，染色质浓集，转录因子无法进入，基因转录失活组蛋白去乙酰化是肿瘤抑制基因和细胞周期调节蛋白依赖基因失活的机制之一已在多种肿瘤中发现HDAC表达水平异常和/或持续活性Vorinostat为HDAC抑制剂，临床前研究证实能通过增强微管蛋白乙酰化提高紫杉醇和铂类的抗肿瘤活性紫杉醇卡铂联合Vorinostat的I期研究显示了显著的活性,60,NCI 7863：研究设计,入组 (N=96)IIIB/IV期NSCLC既往未化疗具有可测量病灶ECOG PS 0-1足够肝肾骨髓功能,紫杉醇 200mg/m2 D3卡铂 AUC 6 D3安慰剂 D1-14Q3w最多6个周期(PC),紫杉醇 200mg/
23、m2 D3卡铂 AUC 6 D3Vorinostat 400mg/d po D1-14Q3w最多6个周期(PCV),基线特征均衡良好中位年龄：64岁男性 (%)：60%PS 0 (%)：40%脑转移 (%)：16%中位周期数-PCP：3.5中位周期数-PCV：4,主要终点：缓解率设定为比安慰剂提高50%,R2:1,2009 ASCO Meeting, Abst no. 8004,61,NCI 7863：研究结果,2009 ASCO Meeting, Abst no. 8004,62,NCI7863研究：毒副反应,常见的3/4毒性,2009 ASCO Meeting, Abst no. 8004
24、,63,非小细胞肺癌的新的靶向治疗,IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂,64,COX-2表达与NSCLC,COX-2在多种细胞因子或生长因子的刺激下诱导表达。COX-2在多种肿瘤中高表达，高表达COX-2使bcl-2表达升高，促进肿瘤细胞增殖和血管生成。COX-2过表达是NSCLC患者预后差的独立危险因素。抑制COX-2可延长NSCLC患者生存期，可能具有增加化疗疗效作用。,65,COX-2表达与NSCLC预后,Cox-2高表达是未接受celecoxib治疗患者预后差的预测指标Cox-2高表达是预测患者接受celecoxib
25、治疗疗效好的指标,Edelman MJ, et al. JCO 2008,66,NVALT-4：研究设计,晚期NSCLC病理诊断既往未接受化疗PS 0-2具有可测量病灶足够的器官功能,Docetaxel 75mg/m2CBP AUC=6Every 3 weeks5,R,Celecoxib 400mg bidN=281连服3年,Placebo 400mg bidN=280连服3年,排除标准：充血性心衰、动脉粥样硬化性疾病、胃肠道出血、症状性脑转移、长期服用NSAIDs(但阿司匹林150mg/d者可入组),2009 ASCO Meeting。Abstr no 8005.,67,NVALT-4 ：结
26、果,2009 ASCO Meeting. Abstr no 8005,68,非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂,69,PI3K-AKT途径和蛋白酶体抑制与NSCLC治疗,PI3K表达是NSCLC预后差的预测指标。 XL147为选择性PI3K抑制剂，NSCLC的I期临床研究显示疾病稳定期延长1,2。泛素-蛋白酶体途径与癌细胞调控逃逸相关。 万珂为选择性蛋白酶体抑制剂，复发/难治NSCLC的/期临床研究显示万珂单药或联合化疗均有抗瘤活性3,4。,1Tang JM, et al. Lung Cance
27、r 2006; 2Shapiro G, et al. 2009 ASCO Meeting3 Davies AM, et al. JCO 2004; 4 Davies AM, et al. JTO 2009,70,非小细胞肺癌新的靶向治疗药物,IGF-1R单抗HDAC抑制剂COX-2抑制剂抗PI3K-AKT途径蛋白酶体抑制剂其他：多靶点激酶抑制剂,71,多靶点激酶抑制剂,Sorafenib Treatment in Non-Small Cell Lung Cancer After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinas
28、e Inhibitor . NCT00922584 Sorafenib Treatment in Non-Small Cell Lung Cancer After Failure of Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor. NCT00922584 Study of Vandetanib Combined With Chemotherapy to Treat Advanced Non-small Cell Lung Cancer. NCT00687297 Erlotinib and Sunitinib in NSCLC. NCT00581789,72,总结,个体化治疗是肺癌治疗的方向。应寻找抗肿瘤药物特异性的作用点，并找到相应的疗效预测因子，以筛选出最佳受益人群。应寻找预后差的预测因子，以筛选预后不佳人群，给予“强化”治疗，改善预后。应对预测因子的检测方法进行规范化和标准化。,73,谢谢！,
