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1、,原发性头痛的发病机制与治疗,头痛：什么是头痛？,开始,概述,头痛系指前面的眉毛两侧及后部的发际以上部位的疼痛，有时可涉及双眼及面部。原发性头痛多数为功能性和可自愈性。其解剖基础实则系三叉神经血管系统。,Within the skull, pain sensitivity is primarily restricted to the meningeal blood vessels, which are densely innervated by nociceptive sensory afferent fibres of the ophthalmic division of the trige
2、minal nerve. It is generally recognized that the development of migraine headache depends on the activation of these afferents.,头痛的解剖基础与病理生理,概述,头痛的解剖基础与病理生理,概述,头痛的解剖基础与病理生理,概述,血管理论,血管理论已被抛弃理由a.功能影像学发现偏头痛脑血流的改变一直持续到先兆后的头痛期甚至更长时间。b.到目前为止还未发现偏头痛发作时有血管直径的改变。c.最新研究发现偏头痛可被诱发而不伴有血管内径的改变。,1. Olesen, J., Lar
3、sen, B. & Lauritzen, M. Focal hyperemia followed by spreading oligemia and impaired activation of rCBF in classic migraine. Ann. Neurol. 9, 344352 (1981).2. Limmroth, V. et al. Changes in cerebral blood flow velocity after treatment with sumatriptan or placebo and implications for the pathophysiolog
4、y of migraine. J. Neurol. Sci. 138, 6065 (1996).3. Kruuse, C., Thomsen, L. L., Birk, S. & Olesen, J. Migraine can be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter. Brain 126, 241247 (2003).,CSD （皮层扩散抑制）理论,什么是CSD？CSD为什么能够成立，并被广泛接受？ a. 因为它既能解释视觉先兆又能解释头痛症状。 b. 多种AEDs治疗和预防的有效性
5、。 c. CSD在视觉皮层最易引发并扩散 d. CSD可激活三叉神经血管系统,CSD （皮层扩散抑制）理论,CSD产生的前提条件是什么？ 皮层神经元兴奋性的增高 -偏头痛病人发作间歇期大脑皮层神经元兴奋性是增高的-偏头痛是一种慢性脑兴奋性增高性脑病。1. Chen WT, Wang SJ, Fuh JL, Lin CP, Ko YC, Lin YY. Persistent ictal-like visual cortical excitability in chronic migraine. Pain. 2011 Feb;152(2):254-8. Epub 2010 Dec 8. 2. in
6、iatchkin M, Reich AL, Shepherd AJ, van Baalen A, Siebner HR, Stephani U. Peri-ictal changes of cortical excitability in children suffering from migraine without aura. Pain. 2009 Dec 15;147(1-3):132-40. Epub 2009 Sep 30.,CSD （皮层扩散抑制）理论,反之，皮层神经元兴奋性疾病更易合并偏头痛 -癫痫和偏头痛存在共病关系。 -其它皮层兴奋性疾病的偏头痛发病率高于普通人群。,CSD
7、（皮层扩散抑制）理论,患儿，男，4岁4月，22床（神II）。住院号2011038301，咳嗽5天，呕吐1小时，抽搐1次（5月25日入院）5天前出现咳嗽，咳时有痰声，无发热，予以口服（具体药物不祥），近两天咳嗽好转，入院前1小时患儿突然出现抽搐1次，表现为GTCS，大便失禁，约10分钟左右，急诊送我院，T37.5摄氏度5月28日阵发性头痛、肢痛。（夜间出现），晨好转，每次历时半天或至次日晨。5月30日不再出现肢、腹痛，但仍有阵发性头痛，严重时双手抱头。脑电图系广泛性慢波（记录中有腹痛、头痛、均未见棘波等癫痫波） -符合脑炎诊断服用丙戊酸钠口服液3ml，tid，头痛消失。,症状性偏头痛：例2,脑干
8、发生理论,脑干发生理论是什么？ 脑干内与痛觉有关的相关核团功能异常。脑干发生理论的原始依据： 中脑导水管周围灰质电刺激可诱发偏头痛1； 偏头痛发作时，脑干背侧血流增加2。1 Raskin, N. H., Hosobuchi, Y. & Lamb, S. Headache may arise from perturbation of brain. Headache 27, 416420 (1987).2 Bahra, A., Matharu, M. S., Buchel, C., Frackowiak, R. S. & Goadsby, P. J. Brainstem activation sp
9、ecific to migraine headache. Lancet 357, 10161017 (2001).,脑干发生理论,脑干发生理论的核团功能下降依据： fMRI发现偏头痛发作间歇期，脑干（中脑）内兰斑核 (locus coeruleus,LC)功能下降1 -下行抑制功能下降-三叉血管神经元活性增强-痛觉敏感-偏头痛发作。1 Moulton EA, Burstein R, Tully S, Hargreaves R, Becerra L, Borsook D. Interictal Dysfunction of a Brainstem Descending Modulatory Ce
10、nter in Migraine Patients. PLoS One. 2008;3(11):e3799.,脑干发生理论,脑干发生理论的核团功能下降依据： fMRI发现偏头痛发作间歇期，脑干（中脑）内Nucleus cuneiformis (NCF), periaqueductal gray (PAG) 功能下降2 -下行抑制功能下降-三叉血管神经元活性增强-痛觉敏感-偏头痛发作。2 Moulton EA, Burstein R, Tully S, Hargreaves R, Becerra L, Borsook D. Interictal Dysfunction of a Brainste
11、m Descending Modulatory Center in Migraine Patients. PLoS One. 2008;3(11):e3799.,中脑PAG是偏头痛关键调节结构,脑干发生理论,脑干发生理论的病例依据： Symptomatic migraine and sensitization of trigeminal nociception associated with contralateral pontine cavernoma. Pain,2003; 105:381-384Symptomatic migraine and pontine vascular malfo
12、rmation: evidence for a key role of the brainstem in the pathophysiology of chronic migraine. Cephalalgia 2006, 26(6):763-766. New onset migraine with a brain stem cavernous angioma. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2003, 74(5):680-682.,脑干病变导致皮层兴奋性改变-症状性偏头痛反复发作,脑干病变导致皮层兴奋性改变-症状性偏头痛
13、反复发作,CSD&脑干发生机制如何导致偏头痛,CSD与三叉神经痛觉纤维的关系,CSD激活脑膜血管壁上的三叉神经末梢； CSD激活中枢三叉神经神经元(C1-C2)-三叉血管神经元活性增强-痛觉敏感-偏头痛发作。2 。 -偏头痛发作。2 Zhang X, Levy D, Kainz V, Noseda R, Jakubowski M, Burstein R. Activation of central trigeminovascular neurons by cortical spreading depression. Ann Neurol. 2011, 69(5):855-65.,CSD与三叉神
14、经痛觉纤维的关系,脑干机制与三叉神经痛觉纤维的关系,脑干痛觉调节相关核团功能下降-下行抑制功能下降-激活中枢三叉神经神经元(C1-C2)-传递至神经末梢 ； -偏头痛发作。 -脑干痛觉调节相关核团功能下降既可能是导致头痛的原因也可能是原有头痛慢性化的原因。-脑干痛觉调节相关核团功能下降甚至可能是癫痫共病头痛或发作后头痛虽癫痫发作得以控制而头痛不能缓解的原因。,脑干机制与三叉神经痛觉纤维的关系,-脑干痛觉调节相关核团功能下降既可能是导致头痛的原因也可能是原有头痛慢性化的原因。,PAG部位梗死-慢性偏头痛样头痛发作。,脑干机制与三叉神经痛觉纤维的关系,多发性脑梗死/及各种皮层兴奋性增高性疾病后的慢
15、性肢体或躯体痛。为什么？,皮层兴奋性增高-CSD产生-向下传导-中脑受损，尤其是PAG受损-痛觉抑制减弱-慢性疼痛中脑受损眼运动神经受损,Wang Y, Wang XH, Tian MM, Xie CJ, Liu Y, Pan QQ, Lu YN. Ophthalmoplegia starting with a headache circumscribed in a line-shaped area: a subtype of ophthalmoplegic migraine? J Headache Pain. 2014 Apr 16;15(1):19. doi: 10.1186/1129-2
16、377-15-19.,脑干机制与CSD机制的关系,脑干核团（兰斑核）功能下降-兰斑核发出的上行纤维冲动减弱大脑皮层稳定性冲动传导减弱皮层对兴奋冲动的适应性下降即兴奋性易感性增高CSD产生偏头痛发作。脑干（脊丘系、三叉丘系）丘脑大脑皮层稳定性冲动传导减弱皮层对兴奋冲动的适应性下降即兴奋性易感性增高CSD产生偏头痛发作。,偏头痛患者之脑皮层兴奋性改变,已有大量充足的证据表明偏头痛是一大脑皮层兴奋性增高性疾病。-我们已作相应的文献综述。另外，我们最近通过VEP的方法进一步验证了偏头痛发作间期皮层兴奋性的最高。,黄琳，王玉. 偏头痛与癫痫关系的最新进展 .中华临床医师杂志, 2011,5(16): 1
17、23-126,偏头痛患者之脑皮层兴奋性改变,VEP验证偏头痛发作间期皮层兴奋性的最高,李娜，何龙泉，王玉. 非先兆性偏头痛与慢性偏头痛发作间期皮层兴奋性改变的视觉诱发电位研究.中华临床医师杂志, 2013,7(2): 649-652,反之，皮层兴奋性增高性疾病亦更易并发偏头痛样疼痛发作症状性偏头痛,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD的关系,偏头痛与心脏卵圆孔未闭的关系 最早发现偏头痛和卵圆孔未闭的关系的人是日内瓦大学医院的神经科医生Roman Sztajzel，他在1999年收到一封患者来信，感谢他治好了自己30多年的偏头痛。原来，这名患者曾二次发作脑栓塞，检查发现了卵圆孔未闭，为了减少
18、她再次发生脑栓塞。医院为她动手术封堵了卵圆孔，而患者的偏头痛也立即消失了。,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD的关系,卵圆孔未闭增加了偏头痛的风险 随后不久，意大利学者就报道了头痛患者中卵圆孔未闭发生率非常高；英国学者Wilmshurst报道了对减压病患者封堵卵圆孔，竟使他们的偏头痛也消失了。最近研究发现，有先兆的偏头痛病人患卵圆孔未闭的机会是正常人的2倍多，其安静状态下发生右向左分流的情况远高于无偏头痛的卵圆孔未闭。,Right-to-left shunt is common in chronic migraine. Cephalalgia. 2010;30(5):535-42. Pa
19、tent foramen ovale in children with migraine headaches. J Pediatr. 2011 Aug;159(2):243-7.e1,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD的关系,卵圆孔未闭与CSD有关系吗,？,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD的关系,Microemboli May Link Spreading Depression, Migraine Aura, and Patent Foramen Ovale。Ann Neurol. 2010 February; 67(2): 221229,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD
20、的关系,Microemboli May Link Spreading Depression, Migraine Aura, and Patent Foramen Ovale。Ann Neurol. 2010 February; 67(2): 221229 Activation of central trigeminovascular neurons by cortical spreading depression. Ann Neurol. 2011 May;69(5):855-65.,PRO-左右心房分流-微栓子-脑局部低灌注-脑皮层兴奋性增高-皮层扩散抑制（CSD）-激活三叉神经血管系统-偏
21、头痛发作,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD的关系,最新在“Circulation”杂志上有通过TCD研究先兆偏头痛人群和正常对照人群中PFO的比率发现，两组人群中PFO存在检出率无显著差异-不支持PFO和偏头痛二者间的因果联系（1）。但同时期也有大量的支持文献。该杂志同期发表社论：Closure of a PFO for migraine should not be considered standard medical practice （2）.有些先驱医院（如国内的301医院）已经开展有PFO的顽固性偏头痛患者的卵圆孔闭合手术，作为一种治疗手段-据报道取得较好效果。,Lack of
22、 Association Between Migraine Headache and Patent Foramen Ovale Results of a Case-Control Study Circulation. 2010;121:1406-1412Migraine Headache and the Patent Foramen Ovale. Circulation 2010, 121:1377-1378,某些血管因素在偏头痛中的作用及其与CSD的关系,此灌注不足与CSD关系的理论也可能解释了部分偏头痛患者接受尼莫地平治疗有效。 -增加脑灌注可能通过抑制CSD的发生和扩布而起到抑制偏头痛的
23、发作？,偏头痛的治疗,偏头痛的治疗,非甾体类抗炎药,偏头痛的治疗,曲普坦类,偏头痛的治疗,目的：减少头痛发展频率及头痛程度减轻头痛发作所导致的功能损失增加对急性治疗的反应,偏头痛的治疗,-指证,总的来说，何时开始预防性治疗并没有普遍适用的指征，最重要的因素是患者生活质量受影响的程度，而非刻板地根据发作频率或严重程度来决定。通常，存在以下情况时应与患者讨论使用预防性治疗：患者的生活质量、工作或学业严重受损（根据患者的判断）；每月发作频率在2次以上；急性药物治疗无效或患者无法耐受急性期治疗；存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或存在其它特殊类型的偏头痛（偏头痛性梗死、偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛
24、）；连续3月每月使用急性期治疗6-8次以上；偏头痛发作持续72小时以上；患者倾向（尽可能少的发作）。,偏头痛的治疗,-策略,长期性：如头痛频繁，伴难以区分的紧张型头痛周期性：如月经性偏头痛间断性：如有明显诱因诱发的头痛，体育锻炼，性行为,偏头痛的治疗,-药物,受体阻滞剂：普萘洛尔，美托洛尔等；钙离子通道阻滞剂：氟桂利嗪，维拉帕米等；抗癫痫药物：丙戊酸盐，托吡酯等；抗抑郁药：阿米替林，文拉法辛，氟西汀等；其他：vitB2、辅酶Q10等,偏头痛的治疗,-药物,相关偏头痛预防性治疗药物与皮层兴奋性/CSD的关系,？,AEDs对CSD的影响,AEDs LTG,VPA和TPM分别在先兆性和非先兆性偏头痛
25、预防治疗中有重要作用，同样二者对CSD有显著的抑制作用。AEDs CBZ在偏头痛预防治疗中不起作用，而CBZ对CSD也无影响。,Migraine preventive drugs differentially affect cortical spreading depression in rat. Neurobiol Dis. 2011 Feb;41(2):430-5. Oxcarbazepine does not suppress cortical spreading depression. Cephalalgia. 2011 Apr;31(5):537-42.,受体阻滞剂、抗抑郁药物对CS
26、D的影响,The various effective preventive agents used in migraine prophylaxis, such as topiramate, valproate, -blockers, and tricyclic antidepressants, appear to have a common effect of suppressing cortical excitability (cortical spreading depression).,Pathophysiology of chronic migraine and mode of act
27、ion of preventive medications. Headache. 2011 Jul-Aug;51 Suppl 2:84-92,b受体阻滞剂、抗抑郁药物对CSD的影响,The various effective preventive agents used in migraine prophylaxis, such as topiramate, valproate, -blockers, and tricyclic antidepressants, appear to have a common effect of suppressing cortical excitabilit
28、y (cortical spreading depression).,Pathophysiology of chronic migraine and mode of action of preventive medications. Headache. 2011 Jul-Aug;51 Suppl 2:84-92,、Ca拮抗剂（西比灵）抗抑郁药物对CSD的影响,The various effective preventive agents used in migraine prophylaxis, such as topiramate, valproate, -blockers, and tri
29、cyclic antidepressants, appear to have a common effect of suppressing cortical excitability (cortical spreading depression).,Pathophysiology of chronic migraine and mode of action of preventive medications. Headache. 2011 Jul-Aug;51 Suppl 2:84-92,细胞水平的研究依据,Amitriptyline modulates calcium currents an
30、d intracellular calcium concentration in mouse trigeminal ganglion neurons. Neurosci Lett. 2012 Jan 11;506(2):307-11. Flunarizine inhibits sensory neuron excitability by blocking voltage-gated Na+ and Ca2+ currents in trigeminal ganglion neurons. Chin Med J (Engl). 2011 Sep;124(17):2649-55. Flunariz
31、ine blocks voltage-gated Na(+) and Ca(2+) currents in cultured rat cortical neurons: A possible locus of action in the prevention of migraine. Neurosci Lett. 2011 Jan 10;487(3):394-9. Amitriptyline inhibits currents and decreases the mRNA expression of voltage-gated sodium channels in cultured rat cortical neurons. Brain Res. 2010 Jun 8;1336:1-9.,谢谢各位专家同仁,
