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1、作用于血液及造血 器官的药物,Drugs Acting on the Blood Coagulation System,第二十九章,教学要求(一) 掌握肝素、铁剂、叶酸及维生 素12的作用及应用。(二) 熟悉华法林、链激酶、维生素 、右旋糖酐的作用及应用。(三) 了解其它药物。,包括: 抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶解药 促凝血药 抗贫血药 造血生长因子药 血容量扩充药,第一节 抗凝血药,血液凝固过程,肝素（heparin）,化学结构与来源,来源： 最早肝脏中发现，猪小肠粘膜、牛肝、肺中提取。存在于肥大细胞、血浆、血管内皮细胞。,化学结构： D葡糖醛酸和D葡糖胺、L-艾杜糖醛酸交替排列成的粘
2、多糖硫酸酯。分子量为530kDa，平均12kDa,结构特点：1.带大量负电荷2.强酸性,体内过程,口服无效，不肌注（血肿）可静脉；皮下给药80与血浆蛋白结合单核巨噬细胞系统破坏不通过胸膜、腹膜、胎盘屏障、不经乳汁分泌，也不透过透析膜,药理作用,1.抗凝作用,机制：血浆中凝血酶抑制物抗凝血酶(AT-),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶 （a）及a、a、a、a等凝血因子。肝素+AT复合物，加速（千倍）灭活作用。抗凝作用与其分子量呈正相关。,精氨酸反应中心,赖氨酸,肝素的药理作用机制,AT-III,肝素,肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用,LMWH,抗凝作用特点1.体内、体外均有强大抗凝作
3、用（灭活多 种凝血因子），迅速（静脉立即作用）2.可逆结合，反复利用3.口服无效：带有大量负电荷，极性大，静脉注射,2.抑制血小板聚集3.抗动脉粥样硬化 降脂：促进脂蛋白脂肪酶释放，水解乳糜微粒和VLDL 保护动脉内皮作用 抗血管内膜增生4.其他作用：抗补体、降低血液粘稠度、抗炎,临床应用,1血栓栓塞性疾病 防治血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺 栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。,2弥漫性血管内凝血（DIC） 应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝 血因子耗竭而发生继发性出血。,3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静 脉术后血栓形成。,4. 体外抗凝 体外循环、血液透析。,不良反应,1.自发性出
4、血 对抗:鱼精蛋白（低分子、强碱性）与酸性肝素形成复合物。1mg中和肝素100u.,3.过敏（偶见）：药热、哮喘、荨麻疹。,4.长期使用 可逆性脱发、骨质疏松。,2.血小板缺乏，早产及胎儿死亡。,禁忌：出血性疾病、孕妇、肝、肾功能不全等,低分子量肝素(LMWHs) 药物：依诺肝素、替地肝素 特点： （1）抗因子Xa IIa 不必检测抗凝活性。 （2）分子量小，与血小板因子4亲和力低，较少引起 血小板减少，作用强 ，出血危险少 （3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的 2-4倍。 应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定型心 绞痛，血透等。,凝血酶抑制药,水 蛭 素 (hirudin
5、),水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。以1:1分子比直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天然水蛭素相同。,阿加曲斑（argtroban）:抑制凝血酶的蛋白水解，抑制纤蛋白交联并促其溶解等，防治血栓。安全范围窄。,香豆素类（coumarins）口服抗凝药,常用药物：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素）、 醋硝香豆素（新抗凝）。,体内过程 华法林口服吸收快而完全，F100%，t1/2:40h，可维持25天。双香豆素口服吸收慢且不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。主要在肝及肾中代谢。,药理作用及机制,维生素K拮抗剂,抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止
6、维生素K的反复利用；影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段。,CO2, O2g-羧化酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,氢醌型维生素K 环氧型维生素K,在羧化反应中，氢醌型维生素K被转为环氧型维生素K，后者在NADH作用下还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻（被香豆素类），因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。,-羧化酶,特点：,体外无抗凝作用对已形成的凝血因子无抑制作用。抗凝作用出现时间较慢，需1224小时后发挥作用，13天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持
7、数天。,临床应用,防治血栓栓塞性疾病。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。 急症合用肝素，1-3天后停肝素，口服维持。,不良反应 自发性出血（5%）用VK对抗，必要 时输血。,药物相互作用（1）食物中VK缺乏、广谱抗生素抑制肠道细菌，使VK合成减少，可使本类药物作用加强。（2）水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝药酶使本类药物作用加强。（3）巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。,第二节 纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,使纤溶酶原断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓
8、药(thrombo1ytic drugs)。治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用。,一、纤维蛋白溶解药,链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）,来源：丙组-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体 （首次剂量加大中和抗体）,作用：SK+纤溶酶原复合物 纤溶酶原纤溶酶溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓 6h）。,应用： 急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）不良反应：1、诱发出血（抗纤溶酶药对抗, 严重者输血）2、过敏反应（因有抗原性），抗组胺药、糖皮质 激素对抗。,尿激酶（urokinase,UK）,来源：肾细胞合成，人尿中提取。应用：作用
9、、用途与链激酶相同，无抗原性。用于链激酶过敏者（因价格贵）,阿尼普酶（茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物,APSAC）链激酶以1:1分子比例与人赖-纤溶酶原形成的复合物作用特点：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶 酶原纤溶酶，溶栓。应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用强）。,阿替普酶：组织纤溶酶原激活物（t- PA）1、内源性由血管内皮产生，可用DNA重组技术制备。2、选择性作用于血栓，纤溶酶原纤溶酶，溶解血栓。 对循环中纤溶酶原作用弱，相差数百倍。,二、纤维蛋白溶解抑制药氨甲环酸（止血环酸）、氨甲苯酸、6-氨基己酸药理作用竞争性对抗纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原变成纤溶酶（高浓度也抑制纤
10、溶酶活性）。临床用途用于纤溶酶活性增高引起的出血如肺、肝、胰、脾、前列腺、甲状腺、子宫、肾上腺手术后止血。不良反应过量可形成血栓诱发心肌梗塞。,第三节 抗血小板药,1、血小板可被多种生物因子，如ADP、凝血酶、 AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活， 导致聚集，促进血栓形成。2、血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成 血栓素（TXA2），促进形成血栓。3、血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样 硬化、心肌梗死、心绞痛等病理过程。,抗血小板药：抑制血小板粘附、聚集以及释放等功 能的药物。,分类：,（1）抑制血小板代谢的药物：如阿司匹林、 苯磺唑酮、苯酸咪唑等。（2）阻碍ADP介导的血小板活
11、化的药物。（3）凝血酶抑制药。（4）GPb/a受体阻断药。,一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧酶抑制药,阿司匹林（aspirin ）又称乙酰水杨酸,50-75mg抑制环加氧酶 ：1、 在血小板: 对酶不可逆性抑制, TXA2 生成 ，抗血小板聚集。2、在血管内皮：前列环素（TXA2对抗物），但对酶的抑制，可逆。,防治血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、不稳定性 心绞痛、一过性脑缺血（再梗死率死亡率）。,二、增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫（潘生丁）,作用：使cAMP,作用机制（1）抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量；（2）激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性， 使cAMP增多;（3）增
12、强PGI2活性； （4）促进血管内皮细胞PGI2的生成 。（5）轻度抑制血小板的环氧酶，使TXA2合成,应用：防止血栓形成，常与华法林合用。,三、阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻氯匹定(ticlpidine),强效血小板抑制剂：能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干扰血小板膜糖蛋白 b a受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血小板激活。,应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定心绞痛等。主要用于不宜用阿司匹林病人。,不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少。,第四节 促凝血药（止血药）,维生素K(VitaminK),K1
13、来源于植物（苜蓿、波菜、西红柿等） 脂溶性K2 肠道细菌合成（鱼粉中提取）K3, K4 人工合成，水溶性。作用：参与合成凝血因子、，促进凝 血。,药理作用,维生素K作为-羧化酶的辅酶参与凝血因子、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的合成。 这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成912个-羧谷氨酸，才能使这些因子具有与Ca2+结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。维生素K缺乏，因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。,临床应用,1、维生素K缺乏引起的出血：,(1)吸收障碍（阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻）(2)合成不足（新生儿、早产儿出血、长用
14、广谱 抗生素）,2、拮抗药香豆素类、水杨酸类引起的出血。3、治疗敌鼠钠（香豆素类鼠药）4、胆石症及胆道蛔虫性胆绞痛（原理不明，但疗效 优于阿托品）,1、iv维生素K1过快面部潮红、出汗、胸闷血压 骤降等。2、较大剂量K3引起早产儿、新生儿高铁 血红蛋白血症及溶血，3、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者也可诱发溶血。,不良反应,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子,贫血：红细胞或血红蛋白低于正常值。1、缺铁性贫血（低色素、小细胞贫血）我 国多见。2、巨幼红细胞性贫血由于叶酸、维生素B12缺 乏引起。 3、再生障碍性贫血骨髓造血机能受损所致(治 疗困难),一、抗贫血药,铁剂,硫酸亚铁(ferrous su
15、lfate)、构椽酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷铁(iron dextran)等。,铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。,体内过程,口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。 食物中血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响。 非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。,胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱 氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣 酸等物质使铁
16、沉淀，防碍吸收。 四环素等与铁络合，也不利铁吸收。,药理作用 铁是红细胞合成血红蛋白必不可少的原料，缺铁，血红蛋白贫血,临床应用,长期慢性失血如钩虫病、痔疮、月经失血、上消化道出血、鼻出血、功能性子宫出血。(2) 胃肠道对铁的吸收障碍如胃酸缺乏、服用抗酸药、慢性腹泻。,(3) 机体对铁的需求量增加如婴儿、孕妇。,不良反应,1.口服刺激胃肠道，恶心、腹痛、腹泻（饭后可 减轻），黑便(硫化铁)。2.慢性中毒： 血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)3.儿童急性中毒 ：误服1克以上急性中毒, 表 现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、 休克、呼吸困难、死亡 。 抢救:洗胃;胃内注射去铁胺(结合残存铁)。,
17、叶酸 （folic acid）,由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成。广泛存在于动、植物性食品中。,药理作用,叶酸（叶酸还原酶）二氢叶酸（二氢叶酸还原酶）四氢叶酸 转运一碳基团参与DNA合成。,叶酸缺乏：DNA，Rbc分裂障碍，（RNA和蛋白质合成影响小）Rbc巨大畸形巨幼红细胞性贫血。,临床应用,1.巨幼红细胞性贫血（合用维生素B12效果好） 营养不良、吸收障碍引起者，用叶酸。 叶酸对抗药（甲氨蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶、氨苯碟啶）引起者，需用四氢叶酸（甲酰四氢叶酸钙），因二氢叶酸还原酶被抑制。2.恶性贫血： 只纠正血象，对神经症状无效。,维生素B12(vitamin B12),含钴复合物，
18、动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物性食物不含维生素B12；肠道菌丛少量合成，但吸收少。,体内过程,维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,药理作用,维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,1、促进四氢叶酸循环利用，缺乏VB12，四氢叶 酸利用，进而DNA合成发生巨幼红细 胞性贫血。2参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能， VB12缺乏响神经（中枢、外周）正常发育。,临床应用,1. 恶性贫血、巨幼红细胞性贫血2. 神经系统疾病（神经炎、神经萎缩）,二、 造血细胞生
19、长因子,红细胞生成素 （erythropoietin,EPO）,由近曲小管管周细胞生成的糖蛋白激素。,作用：作用于红系干细胞受体，促红细胞成熟、 促骨髓释放网织红细胞。,应用：慢性肾功不全所致贫血疗效好，抗爱滋 病药、肿瘤化疗药所致贫血有效，再障、 骨髓发育不良性贫血基本无效（红细胞生 成素已过多分泌）。,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）,来源：血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。作用：1.促进中性粒细胞增殖、成熟、释放。 2.增强粒细胞功能（吞噬、趋化）。应用：用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制及自体骨 髓移植所致粒细胞缺乏、爱滋病、再障粒细 胞缺乏等。产品：非格司亭（基因重组产品）,粒细胞
20、/巨噬细胞集落刺激因子（生白能、GM-CSF）,来源：T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血 管内皮细胞合成，已能人工合成。,作用：1.与白细胞介素3共同作用于多向干细胞、祖细胞，刺激 粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞的分化、活化 及形成。2.增强中性粒细胞吞噬及细胞毒性作用。,应用:多种原因引起的中性粒细胞减少。对再障性粒细 胞缺乏有效。产品：沙格司亭（基因重组产品）,第六节 血容量扩充剂,为高分子化合物,提高血浆胶体渗透压,保持血容量,为血浆代替品,用于低血容量休克(无毒、无抗原性、代谢慢)。右旋糖酐：为脱水葡萄糖聚合物，聚合的数目不同，分为中、低、小分子三种。右旋糖酐70： （分子量70000Da）分子量大，不易渗出和排泄，维持扩容12h,主要用于低血容量休克。,右旋糖酐40：（分子量40000）分子量较小，相对较易排泄，维持时间短,用于扩容疏通微循环（稀释血液，血粘滞度）及血栓栓塞性疾病、DIC辅助治疗。,右旋糖酐10：（分子量10000）分子量小，容易渗出和排泄，维持扩容3h, 主要改善微循环（脑血栓、心肌梗死、心绞痛、闭塞性脉管炎等）。 渗透性利尿（防止肾衰、休克少尿）。,药 理 学, ,
