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1、心脏标志物的分类及临床应用,一、概述,（一）常见的心血管系统疾病,1、冠心病,心绞痛：冠状动脉绝对或相对供血不足，心肌急剧而短暂的缺血（氧）所致的临床综合征.心肌梗死（myocardial infarction， MI）：是某支冠状动脉闭塞，血液供应中断，其供血区域心肌因持久性缺血而发生的局部坏死急性冠状动脉综合症(acute coronary syndrome，ACS) ：各种原因所致的冠状动脉狭窄、阻塞引起的心肌缺血以至梗死。,2、心肌疾病,心肌炎：轻重差别大，无金标准，临床不易确诊心肌病：心肌的扩张，纤维化等,3、心力衰竭,急性左心衰：肺水肿慢性充血性心力衰竭,二、心脏标志物及临床应用,
2、（一）反应心肌组织损伤的标志物,、传统心肌酶谱的评价,AST（门冬氨酸转移酶）:特异性差：广泛存在于各种器官组织的胞浆和线粒体中，其中肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富，红细胞中也含量丰富。AST诊断AMI的特异性仅53%。出现时间迟：AST分子较大， AMI发生612 h后血清AST 水平才出现升高，24 h左右才达峰值。结论：现在建议不再使用AST作为心肌损伤标志。,LD（乳酸脱氢酶）：按含量依次为肝、心、肾、骨骼肌、红细胞等。 LD及LD1作为心肌标志存在以下不足：血中升高出现时间较迟，LD1同工酶谱检测周期较长。不能满足AMI早期诊断需要。特异性低。LD广泛分布，即便其具有相对心肌特异
3、性的同工酶LD1，在其他多种组织也有分布；任何原因所致溶血均可引起LD、LD1升高。血清LD活性升高诊断AMI的特异性仅53%， 血中升高持续时间长，并且溶栓时多伴有溶血，不能用作再灌注标志。结论：现已不提倡以LD及其同工酶作为心肌损伤标志。,CK及CKMB（肌酸激酶及同工酶MB）CK:心肌含量丰富，心肌缺血或损伤时，可大量外漏至血中，心肌中CK-MB比例可有23倍增加。AMI后38h血清CK可高于参考范围上限，约1024h达峰值。CK半寿期约1012h，若无再梗死或其他损伤，23天恢复至正常水平。CK-MB具有与CK相似的动态变化过程，因在心肌中相对含量最高，AMI时其在总CK中比值显著升高
4、。在诊断AMI上，CK及CK-MB广泛应用，诊断性能优于AST和LD及其同工酶测定。为避免漏诊现推荐入院时、3、6、9h各测定一次。AMI发生后612h，CK-MB的敏感性可达92%96%。 在没有其他更好的标志物的情况下，传统心肌酶谱中的CK及CKMB仍被推荐使用。,CK及CK-MB作为心肌损伤标志，仍有下列不足：不能满足早期诊断要求；AMI患者入院后6h内，总CK活性仅能达到58%的敏感性和62%的特异性，以CK-MB活性或质量为指标，虽有所提高，仍不令人满意。特异性不高。AMI患者入院后1318h内(峰值期)，即便以CK-MB质量为指标，诊断AMI虽可达到97%的敏感性，但特异性仅90%
5、。不能满意的反映微小心肌损伤，诊断心肌炎的敏感性和特异性均不高。对于进行性恶化的ACS患者，不能检测到CK及CK-MB水平升高，影响对AMI及发生心性骤死的预测和早期干预。,、肌红蛋白,肌红蛋白(myoglobin, Mb)为存在于横纹肌(骨骼肌和心肌)胞浆中的一种氧转运蛋白，约占横纹肌细胞中蛋白的2%，分子量仅17 kD。在AMI发生1h后，血中Mb水平即可高于参考范围上限；412 h达峰值，可达参考范围上限的8倍以上。因其分子量小，可迅速从肾小球滤过排泄，如无再梗死发生约2436 h内即降至正常。,Mb作为心肌损伤标志的主要缺点是：特异性易受干扰。因其没有器官组织特异性，骨骼肌中同样存在M
6、b，任何原因所致的骨骼肌损伤，甚至剧烈运动、肌肉注射，均可致血清Mb升高。文献报告Mb诊断AMI的特异性为60%95%不等。诊断窗口期短。因其达峰值后迅速下降，AMI发生16h后测定Mb，易致假阴性。,、肌钙蛋白T和I亚单位,CTn由3种亚单位蛋白组成，分别为：Ca2+结合亚单位C(cTnC)，抑制亚单位I(cTnI) ，与细肌丝原肌球蛋白联结的亚单位T ( cTnT) 。 cTnI、cTnT的优点：1、由于cTnI、cTnT的高度心肌特异性，二者为目前公认的AMI最佳确诊性标志。2、根据冲洗峰的有无，可判断溶栓疗法成功否。3、二者血中浓度与心肌梗死的范围及预后存在良好的相关性，可协助判断预后
7、。4、二者的诊断窗口期长，cTnT约7天，cTnI长达10天以上，故有利于诊断未及时就诊的AMI。,cTnI、cTnT的缺点：1、不宜于作早期诊断。但由于前述血中浓度动态变化的特点，在AMI发生后6h内其敏感性远低于Mb，也不及CK-MB，6h后其敏感性达80%以上，24h左右可达到99%。2、由于其血中升高持续时间长，不易发现间隔较短的再梗死。,、研究中的新标志物,脂肪酸结合蛋白 (FABP ，fatty acid binding protein) FABP是至少6种功能相同的小分子(1415 kD)蛋白家族。 FABP为敏感的早期心肌损伤标志。在AMI发生后l3h，敏感性(91%)略优于M
8、b。ROC曲线进行的诊断性能评价表明，FABP优于Mb和CK-MB，但不及cTnI。为提髙诊断特异性，可同时测定Mb和FABP，计算Mb/ FABP比值。由于心肌中FABP含量远比骨骼肌丰富，若来源于心肌，比值趋近于4.5(10)，而来源于骨骼肌则比值远远髙于10，趋近于47。,糖原磷酸化酶同工酶BB (glycogen phosphorylase BB, GPBB) 糖原磷酸化酶(GP)为糖原分解限速酶，催化糖原分解的第一步反应，生成1-磷酸-葡萄糖。人GP是相同亚基组成的二聚体，包括BB、LL和MM三种同工酶。GPBB主要存在于脑和心肌。GPBB因分子量大(188kD)，脑组织逸出的不能透
9、过血脑屏障，血GPBB主要来自心肌。生理条件下，GPBB在心肌细胞内主要以GPBB-糖原复合物形式结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃，结合的GPBB变为游离型，扩散进入胞浆，一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。因此分子量较大的GPBB在心肌损伤早期即可升高。临床研究证实，AMI发作0.5h后，即可能检测到血浆有诊断价值的GPBB升高，约68h达峰值，2448h恢复正常。尤其是AMI发作后23h内，GPBB的敏感性略高于Mb。,、研究中的其它新标志物,缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin, IMA）：是心肌缺血的较好标志物，检出急性冠状动脉综合症 (A
10、CS)的灵敏度高，但临床特异性还需要进一步证实。髓过氧化物酶、CD40配体、妊娠相关血浆蛋白A等在评价心肌缺血和ACS危险性分类方面有一定价值，但特异性仍需证实。,（二）了解心脏功能的标志物,主要是了解心力衰竭患者的心脏功能近年发现，B型钠尿肽(brain natriuretic peptide, BNP)又称脑钠肽检测可作为心功能评估客观指标，已获美国FDA批准和全球广泛认可，从而改变了长期以来仅靠临床表现、影像学检查以及经验来诊断心功能不全的局面。钠尿肽类是一类参与心血管系统和肾功能调节的活性多肽，现已确定至少包括BNP、 A钠尿肽(atrial natriuretic peptide,
11、ANP)又称心钠肽(素)、C钠尿肽和D钠尿肽 钠尿肽类在水盐平衡、血压和心功能调节上，发挥重要作用，亦是HF时体内主要代偿调节机制。在已知的钠尿肽类中，BNP活性最强。,BNP前体(proBNP)含108个aa，释放至血中后，在血中肽酶作用下，proBNP进一步水解为32和76个aa的BNP和BNP前体N端肽(N-terminal proBNP, NT-proBNP) 。BNP和NT-proBNT在等摩尔生成，均可反映BNP分泌状况但BNP半寿期约20min，血中浓度低，血浆中亦易降解失去抗原性，导致假性降低。因此提倡检测NT-proBNP。若检测BNP在采集血液后应尽快完成，也可以加入精氨酸
12、蛋白水解酶抑制剂或缓激肽抑制剂，减少BNP降解，延长保存时间。 临床研究和应用表明，BNP或NT-proBNP是较好的心衰（HF）时的心脏标志物。对有相应的临床症状、疑为HF的患者，检测BNP或NT-proBNP有助于确立HF的诊断。,BNP和NT-proBNT在心功能不全中的临床意义：(1) 辅助诊断CHF和心功能分级，以及疗效评估。(2) 心衰的风险分级和预后评估：BNP和NT-proBNT升高对CHF、ACS、AMI以及非心脏疾患者的心功能风险分级价值，远高于其他任何临床体征，并对心力衰竭死亡有较高的预测价值。(3) 呼吸困难的鉴别诊断：检测BNP和NT-proBNT有助于鉴别呼吸困难是
13、否心衰所致。临床应用注意：目前还没有证据显示BNP或NT-proBNP可应用于普通人群筛查，以发现是否存在心功能不全。BNP或NT-proBNP都可以用于心脏疾病的临床诊治中，两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。,（三）心血管炎症疾病的标志物,动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括：激活补体系统；增加分子间黏附作用；增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；刺激NO的生成；增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。,CRP对心绞痛、急性冠脉
14、综合征和经皮血管成形术患者，具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用；个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切；CRP水平与心血管疾病危险性评估的一些传统指标如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等之间没有直接关系；CRP是比低密度脂蛋白-胆固醇 LDL-c更有效的心血管疾病预测指标；血脂评价加CRP评价可增加预测价值。,超敏CRP(hsCRP)：由于健康人体内的CRP水平通常3.0mg/L为高度危险性。如果hs-CRP10mg/L，表明可能存在其他感染。,小结,一、心肌损伤标志物 原心肌损伤酶谱中的AST、LD及其同工酶和-羟丁酸脱氢酶因灵敏度和特异性较差，不再应用或逐步停用。将心肌损伤标志物分为早期损伤标志(Mb、FABP、GPBB)和确诊性标志(cTnT或cTnI)，选择性应用。,二、心脏功能的标志物 检测BNP和NT-proBNT。两者的临床价值相同。临床应用时不提倡同时检测BNP或NT-proBNP。 三、心血管炎症疾病的标志物 超敏CRP(hsCRP),谢 谢,
