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1、I期临床试验设计方法探讨,中南大学药学院程泽能,2,探讨的主要内容：,获得I期临床试验批件的必需资料；I期临床试验方案设计必需背景资料；I期临床试验设计的一般原则；I期临床试验设计举例；建设I期临床基地新思路。,3,获得I期临床试验批件的必需资料,总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评价符合要求（安全剂量、DLT）。国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、药动学资料要求不一定全。国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料要求均较全面。,4,5,I期临床试验方案设计必需资料,药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；临床前药效学资料（药理作用）；临床前药动学资料（参数、代谢机制）；
2、安全性评价资料（NOAEL、DLT等）；研究者手册；申报的临床试验方案。,6,I期临床试验方案设计主要内容,剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。,7,耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定,2006年，TGN1412期临床试验灾难性意外：与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细胞增殖分化,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。6名接受药物注射的志愿者,注射后90
3、分钟内都出现严重的全身炎症反应,在输注药物1216小时内病情加重,出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。,8,经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致全部足趾和3个手指部分切除术。所有受试者变成大“象”人。,9,米芬维回忆道，“但是尼诺对我说别担心，不会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助”。 尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊天，讨论
4、一个非常美好的世界。”,10,试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500；人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素；将记忆T细胞的表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、心脏和肠道 。,11,传统起始剂量确定方法：改良的Blackwell方法计算:2种动物急性毒性试验LD50的1/600，2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量(按kg体重折算) 。Dollery 法:采用最敏感动物最小有效量的1%2%或同类药物临床治疗剂量的1/10。改良的Fibonacci法
5、:一般用于可接受一定毒性药物的临床试验（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 的1/100 ,或大动物最低毒性剂量的1/401/30。,12,根据NOAEL计算人体起始剂量：根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；选择最佳动物种属的NOAEL；将NOAEL换算成人等效剂量(HED)；利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：MRSD=HED/SF, SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低。综合考虑药理学作用，修订MRSD。,13,高风险产品的人体起始剂量的计算：确定MABEL（Minimal Anticipated Biological Level ）；选择更加保险的安全因子；与
6、NOAEL法确定的MRSD进行比较；选择最低的剂量水平。,14,抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究结果；保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。,15,剂量递增方案,Fibonacci法 基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；递增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后以33%递增；最大剂量的估计：(1) 动物长期毒性试验中毒剂量的的l/10。(2) 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5l/2。 注意点：（1）从小剂量组到大剂量组逐步进行 （2）
7、每位受试者只用一种剂量 。,16,MTD确定,传统3+3法： 将选定剂量组中的最低剂量di作为试验起始剂量,每次安排3个病人进入试验,并按下面方式进行剂量的增加:(1) 评估剂量di下的3 个病人如果没有出现中毒现象,则增加到下一个剂量di+1 。如果出现中毒现象,但中毒人数1人,则执行第2步;否则,停止试验且推荐di-1为MTD.(2) 在剂量di下重新评估另外3个病人如果总中毒人数2人,则增加到下一个剂量di+1;否则,停止试验且推荐di-1为MTD.,17,多次给药耐受性试验设计,考虑接近MTD剂量；考虑预计的II期临床最大给药剂量；考虑药动学的线性范围。,18,200mg 单次给药与多
8、次给药药时曲线,19,400mg 单次给药与多次给药药时曲线,20,单次给药药动学试验,设计剂量范围包含预计的II期临床试验剂量范围，最大剂量接近MTD；以1、2、3或者1、2、4递增剂量，最少3个剂量组，但不限于3个剂量组；参考耐受性试验中的药动学预试结果；考虑剂量范围内线性动力学评价。,21,多次给药药动学试验,考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相适应；至少1个但不限于1个剂量组；考虑非线性动力学时的特殊情况；考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的因素。,22,食物影响试验及其他,考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相适应；考虑药物的BCS；考虑对II期临床试验药动学的
9、建议。考虑试验餐与标准餐；,23,试验餐配方：鸡蛋2个，牛奶250ml，面包100g，,标准餐配方表：,24,I期临床试验设计举例,尼非韦罗I期临床试验；左奥硝唑片I期临床试验；注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I期临床试验；左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I期临床试验；盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法期临床试验；尿酸氧化酶I期临床试验；OSI-930 I期临床试验。,25,尼非韦罗I期临床试验,单次给药耐受性试验(起始剂量、递增方案、MTD)：800mg未出现DLT。药动学预试验：800 mg组在给药前和后0.5,1,2,3,4h抽取静脉血3mL。,26,单次药动学试验、食物影响试验：,27,多次给药耐
10、受性及药动学试验：DLT为：心脏毒性（心电图异常改变）、肝脏毒性（ALT、AST升高）、高甘油三酯血症（血甘油三酯升高）。400mg组，5人6次心电图异常，为DLT，且药物累积超过800mg单次给药。结束试验。,400mg 单次给药与多次给药药时曲线,200mg 单次给药与多次给药药时曲线,28,左奥硝唑片I期临床试验,单次给药耐受性试验：,奥硝唑的临床用量单次口服可达1.5 g，静滴每次可达0.5-1.0 g，每12小时1次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每日1 g，连用560日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择2000
11、 mg作为最大剂量。,29,多次给药耐受性：1500mg，QD,7d。单次给药药动学试验：多次给药药动学试验：,500mg,30,食物影响试验：,31,注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I期临床试验,单次给药耐受性试验多次给药耐受性试验,32,药动学试验,单次给药CTX,多次给药CTX,33,单次给药TAZ,多次给药TAZ,34,食物影响试验（未设计）药物相互作用试验,35,左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I期临床试验,从临床批件解析研究目的,36,如何保证安全有效性全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。局部刺激性：需要重点考察。局部无关药理作用：激素的升眼压作用。全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的
12、全身药理作用浓度。,37,耐受性试验：单眼给药。给药方法为每3小时1次，每次1滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午8：00开始给药，共给药5次。连续给药7天。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。 为什么没有剂量递增（剂量或者给药次数递增）？为什么不设计单次给药耐受性？为什么连续给药7天？为什么要测眼压？,38,药动学试验：给药方法为每3小时1次，每次1滴，双眼给药，上午8：00开始给药，共给药5次。连续给药7天。第7天每次给药前采集血样6ml，最后1次给药后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血样6ml。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次
13、给药后利用非接触性眼压计测定眼压。为什么药动学设计与其他药物不同？为什么要双眼给药？,39,ALA-PDT期临床试验,治疗痤疮基本原理：病因：皮脂腺功能亢进；毛囊皮脂腺导管角化过度，毛囊口变小或堵塞，皮脂分泌排泄不畅淤积在毛囊口，形成粉刺；微生物的异常生长引起炎症反应，导致红肿化脓等现象。药理作用： ALA-PDT同时具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮病原微生物等三个方面的作用。机制：ALA进入毛囊，转变为原卟啉IX，在与皮脂有亲和力聚集，在合适的光照下，产生新生态氧。,40,41,ALA-PDT期临床试验,批件解析：,42,拟解决问题：给药剂量安全性问题：
14、产生毒性原因。光照波长（不同波长光，穿透力不同）？如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但是疗效好）？,43,试验设计：光敏剂在病灶部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂浓度的考察: (5%、10%、20%，给药后不同时间，41710 nm 照射下采集用药部位的荧光图像 )。用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中原卟啉浓度回到正常水平时间。ALA-PDT治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价：照射总剂量分别为20 J/cm2（8例）、40 J/cm2（8例）、60 J/cm2（8例）、80 J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。,44,
15、45,46,47,48,尿酸氧化酶I期临床试验,批件解析：,49,受试者入选问题（人群：为什么I期没有选择化疗后高尿酸血症患者？排除高敏体质）；药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）；抗体产生；注意事项（过敏问题）。,50,单次给药耐受性：健康自愿者；起始剂量及递增方案：0.05mg/kg（1/6治疗剂量）、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg及0.4mg/kg；MTD确定：传统3+3，国外相同产品临床给药剂量的2倍预设为MTD。 多次给药耐受性：没有设计。,51,单次给药药动学试验：药动学：单次给药前以及给药后1、2、4、6、8、14、16、24小时，第2、3天每天早上8时及晚上20时采集血样5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性；抗体产生及消失：第7、14天早上采集血样5ml，用于测定抗尿酸氧化酶抗体。 多次给药药动学：没有设计。,52,患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价 ：受试者：6例肿瘤化疗后高尿酸患者参与试验。剂量设计:给药剂量为健康自愿者试验中无DLT最高剂量。药动学：静脉注射给药前以及给药后1、2、4、6、8、14、16、24小时，第2、3天每天早上8时及晚上20时采集血样5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性。抗体产生及消失：第7、14天早上采集血样5ml，用于测定抗尿酸氧化酶抗体。,
