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1、急性药物性肝损伤 - 机制与进展,四川大学华西医院何 庆,定义,目前命名较混乱，常用的有“药物性肝炎”、“药物性肝损害”、“药物性肝病”、“药物性肝损伤”、“药物性胆汁淤积性肝炎”等为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一术语“肝损伤”（liver injury）由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。,流行病学,目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的
2、肝毒性，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万1/10万，少数甚至在1/10万1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来,在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。,法国巴黎Beaujon医院肝病中心10年回顾性研究显示：在因急性肝炎住院的所有成人患者中，10%病例与药物肝毒性有关；在大于50岁病人中，药物性肝损伤构成比超过40%；1983年在法国收集
3、到的全国980例药物性肝炎中，63%为女性，发病年龄大多超过50岁；在美国的住院黄疸病人病因中，药物性肝损害占2%5%；在新西兰报告的药物不良反应中，药物性肝损伤占4.2%。,药物肝毒性临床发病概况,在美国需要肝移植治疗的急性肝衰竭中，约有半数是药物肝毒性所致伴有黄疸的药物性肝细胞损伤发生急性和亚急性肝炎的倾向（1520%），明显高于伴有黄疸的急性病毒性肝炎（1%） Larry D. Seminars in Liver Disease 2002;22:14555,药物性肝损伤的分类 （国际共识会议意见，1990）,肝损伤：ALT或CB2ULN； 或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项2U
4、LN,肝细胞性：ALT2ULN;或ALT/ALP5,胆汁淤积性：ALP2ULN；ALT/ALP2,混合性：ALT和ALP均2ULN；2ALT/ALP5,药物性肝病临床分类,Hys 定律,药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡率是10%50%。其血清生化检测征象是用药后血清ALT水平高于正常值上限3倍和总胆红素高于正常上限2倍，而血清碱性磷酸酶正常美国FDA按此定律监测判定药物肝毒性(药物警戒定律),Hyman Zimmerman1917-1999,900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以导致严重的药物性肝损伤,引起肝损伤的药物分类,抗结核药32.7%中草药23.4%抗肿瘤药
5、 10.9%解热镇痛药9.0%抗霉菌药6.3%抗生素 6.1%心血管药3.0%激素类药 2.6%抗病毒药1.5 %内分泌药1.3%其他 3.3%,药物名称发生频率主要病变毒性机制 潜伏期对乙酰氨基酚剂量相关 坏死直接毒作用13天阿司匹林 剂量相关 坏死（局灶） 直接毒作用数周双氯芬酸少见 坏死免疫易感性数周数月布洛芬罕见 坏死免疫易感性15周萘普生罕见 坏死？15周,镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性,对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；,VOD硫唑嘌呤，白消安，卡莫司汀，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞,达卡巴嗪，放射菌素D，柔红霉素，阿霉素，氟尿嘧啶，John
6、s Hopkins肿瘤中心报告因化疗而进行骨髓移植者235例，22%肝静脉闭塞疾病，其中47%致死，占这组患者死亡原因的第3位利妥昔单抗对HBV的影响2001 ,Dervite等报道了 1例出现抗HBS（+）患者的HBV再激活，陆续有rituximab用药后HBV再活化、肝衰竭、死亡的报道 2004.10 美国FDA 向全球发出用药警告。,抗肿瘤药物肝毒性,引起肝损的常见中药,菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清
7、茶等引起VOD药物-菊科的千里光属、泽兰属、 菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；,中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%). 【辽宁】 陈昶铭. 世界华人消化杂志, 2008, 16 (22): 2525.抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%). 【海南】 周世明.中国临床医学, 2004, 11(4): 494.抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%). 【成都】 白浪. 寄生虫病与感染性疾病, 2004,24(2):166.抗生素药物(28%
8、)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%). 【北京】 贾继东. 肝脏, 2005,10(3): 174.,沈阳地区药物性肝损伤病因和损伤类型,肝细胞型(58.56%)；胆汁淤积型(19.89%)；混合型(9.39%)；不确定型(12.15%)。中草药导致的胆汁淤积高达83.3% 中草药主要用于治疗：恶性肿瘤、风湿病、牛皮癣等疾病。,收住我科肝损药物（31例）,解热镇痛药10例（肝衰1例）中药13例（骨科6例，何首乌2例）降脂药3例避孕药2例减肥药1例降压药1例他巴唑1例,土三七,本草纲目：近有一种草，春生苗，夏高三、四尺。叶似菊艾而劲厚，有歧尖、茎有赤棱。夏秋开黄花，蕊如金丝，盘纽可
9、爱，而气不香，花干则吐蕊如苦荬絮。根叶味甘，治金疮折伤出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。,三七,三七,HVOD CT表现,CT对HVOD诊断有重要意义平扫：肝大、密度降低，严重者呈“地图状”并有中大量腹水增强动脉期：肝动脉呈代偿改变，血管增粗、扭曲，肝脏可有轻度的不均匀强化门静脉期：见地图状”改变：肝静脉显示不清，下腔静脉肝段明显变扁，下腔静脉门静脉周围“晕征”或“轨道征”延迟期：肝内仍可有斑片、“地图状”的低密度区存在,21,病理组织学,部分中央静脉阻塞,原位辅助性活体右半肝移植救治急性肝功能衰竭患者一例,受体性别：男性年龄：54岁身高：172cm体重：68kg诊断：急性药物性
10、肝功能衰竭 （PT1分钟不凝， 肝性脑病IV级）,供体关系：兄妹性别：女性身高：168cm体重：59kg,药物性肝损伤的诊断,缺乏特异的临床征象或检测方法。诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。,药物与肝损因果关系的确立,1990年Benichous的标准；1993年Danan的量化评分表；1997年Maria的临床诊断量表（clinical diagnostic scale，CDS）；2006年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组急性药物性肝损伤临床诊治建议。,1990年Benichous的标准,初次用药后出现肝损伤的潜伏期在590d内（
11、提示），停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期30d （可疑） 。在发生药物性肝损伤时，停用可疑肝毒性药物后，肝细胞损伤型的血清ALT水平在8d内下降50%（高度提示），或30天内下降50%（提示），胆汁淤积型的血清ALP或TB在180d内下降50%（提示）。再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升高至正常范围上限的2倍以上。（非常强的关联依据，但故意应用药物再激发反应是有害的）,1993年Danan的量化评分表,2006年中国(诊断标准),与DILI发病规律相一致的潜伏期,停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程,再次用药反应阳性,排除其它病因或疾病所致的肝损
12、伤,初次用药：590天(特异质反应和慢代谢药物除外),停药后：HC 15天， CS/MIXED 30天,符合以上诊断标准的，或前3项中有2项符合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。,HC:8天内下降50(高度提示) 30天内下降50(提示),CS/MIXED:180天内下降50 (提示),2006年中国(排除标准),。,有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期,停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复,如果具备第项，且具备两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。,用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤:HC15天，CS/MIXED30天,H
13、C:30天内下降50%；CS/MIXED:180天内下降50%。,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其它病因或疾病状态,用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其它病因或疾病的证据,2006年中国(疑似病例处理),药物性肝损伤关联性评价结果,许建明 中华消化杂志 2007；27(7):439-442,量表的缺陷,无论应用哪个量表，大多数药物性肝损伤的诊断仍处于可能或不太可能的水平。,诊断药物性肝损伤的主要困难,在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是药物；需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常；联合应用几种有潜在肝毒性药
14、物时难以分辨是何种药物导致；使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参照资料；难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是否服药等； 在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间时间关系。,机制,临床诊断方法,没有特异的临床征象或标志诊断的可信度主要取决于被评价病例的数据完整性及其证据支持力度。诊断过程中特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断收集详细的用药史肝损伤反应过程临床数据,提高防治急性药物性肝损伤的临床意识,贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物，是防治急性药物性肝损伤重要对策如果在用药过程中，病人出现肝损伤症状或（和）肝脏血清生化检测异常，继续用药有可能导致
15、急性重症药物性肝损伤。早期发现并停用可能致病的药物，可以阻断急性药物性肝损伤的进一步发展，将发生急性重症药物性肝损伤危险性降至最低限度。,药物肝毒性临床监测建议,肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测；对于有肝毒性可能的药物（如抗结核药物或抗甲状腺药物等），需要在用药过程中监测肝脏血清生化指标，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。,药物肝毒性临床监测建议,对于血清转氨酶升高达到正常值上限25倍的无症状者，建议每12周监测肝脏血清生化指标的动态变化(4872h复查ALT、
16、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 12周，直至恢复正常)；如果血清转氨酶水平继续升高，或血清转氨酶大于正常值上限10倍，则肯定为急性肝损伤，需要立即停药观察。,药物肝毒性临床监测建议,如果用药后血清转氨酶大于正常值上限3倍，血清胆红素随之增高至正常上限2倍以上，而血清碱性磷酸酶正常，提示为肝细胞性黄疸，容易发展为急性肝衰竭，需要立即停药，密切监测病情变化。,治疗方法,缺乏特异的治疗措施。轻者在停药后或经一般对症处理后可很快好转，重者则需住院治疗。,治疗方法,对于有明显临床表现和（或）出现中毒症状的患者，宜严密监护病
17、情的发展，并采取以下措施：（1）治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，而且也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物 。（2）误服大量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物，可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除；,治疗方法,（3）加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。（4）应用特殊解毒剂和（或）防治肝损伤药物（如还原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱，甘草酸制剂，双环醇等）。 防治肝损伤药物种类繁多，但多数药物的治疗效果尚需进行循证医学研究评价。 目前认为，早期应用N-乙酰半胱氨酸可有效治疗乙酰氨基酚中毒性肝损伤，对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸。,DILIN临床分子筛选技术研究计划,回顾性研究,前瞻性研究,获得基因组DNA、淋巴细胞和血清标本,研究DILI免疫学和遗传学信息及其作用机制,建立药物性肝毒性临床分子筛选技术,未来研究方向,谢谢大家,非常高兴分享,
