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1、解热镇痛和非甾类抗炎药非甾体抗炎药依其主要的临床用途可分为解热镇痛药和非甾体抗炎药。这两类药物都具有类似的解热、镇痛和抗炎作用。本类药物的镇痛作用机制不同于作用于中枢阿片受体的镇痛药，其消炎作用的机制不同于具甾体结构的肾上腺皮质激素类抗炎药物。近年来解热镇痛药和非甾体抗炎药物的作用机制被逐渐阐明，都是作用于体内环氧合酶，抑制前列腺素的合成。这两类药物并无本质的区别,故总称非甾体抗炎药。第一节 解热镇痛药解热镇痛药，是一类能降低过高的体温（对正常人的体温没有影响），并能缓解疼痛的药物。其镇痛范围仅限于头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛等，即作用部位主要是在外周，对创伤性疼痛和内脏平滑肌痉挛所致的绞痛则无
2、效，因此不能代替吗啡类镇痛药使用。这一类药物的大多数对风湿病和痛风疼痛能减轻其症状。除苯胺类药物外，均有一定抗炎作用。常用的解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、苯胺类及吡唑酮类。1、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的解热镇痛药之一。由于水杨酸的酸性较强，pKa值为3.0，对胃肠道刺激大，现只供外用治疗皮肤病。水杨酸乙酰化后成为阿司匹林（Aspirin），副作用较低，在临床上广泛应用，已有百年的历史。 水杨酸 阿司匹林但阿司匹林在口服大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激，甚至引起胃出血。被认为是游离羧基对胃壁刺激所致，因此将阿司匹林作成盐，酰胺或酯的衍生物，它们对胃肠道刺激性较小。在临床上应用
3、的有乙酰水杨酸铝(Aluminium acetyl salicylate)，乙氧苯酰胺(Ethoxy benzamide)，赖氨匹林（Lysine Acetylsalicylate），和贝诺酯（Benorilate）等。 乙酰水杨酸铝 乙氧苯酰胺 赖氨匹林 贝诺酯这些阿司匹林的衍生物有些是阿斯匹林的盐，如乙酰水杨酸铝和赖氨匹林；有些是阿斯匹林的前药（prodrug）形式，即在体外无活性或活性较小，在体内经酸或酶水解成阿司匹林起作用，如贝诺酯，阿司匹林则为它们的原药。在阿司匹林结构改造的研究中，发现5-位氟苯取代的氟苯柳（Flufenisal）及二氟尼柳（Diflunisal），其消炎镇痛作用均
4、较阿司匹林强，胃肠道的刺激小，且药效持续时间较长。氟苯柳 二氟尼柳*阿司匹林化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸。又称乙酰水杨酸。本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.135140；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气缓缓分解。阿司匹林在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶。在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。阿司匹林水的溶液中加入三氯化铁试液，不发生变化。但将上述溶液加热后可显紫堇色，这是部分本品水解成水杨酸，三价铁离子与水杨酸的酚羟基结合所致。此反应可用于检验阿司匹林中水杨酸的含量。本品在生产中带入或贮存期中水解而含有水杨酸。水杨酸对人体产生较大的毒副作用，可用高铁盐溶液鉴别，
5、并与一定量水杨酸标准溶液生色的色泽比较，从而控制水杨酸的限量。在阿司匹林的合成过程中，可能会有少量的乙酰水杨酸酐副产物生成，该杂质会引起过敏反应，故在产品中应检查其限量。乙酰水杨酸酐本品具较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。本品还具有抑制血小板凝聚作用，而用于防治动脉血栓和心肌梗塞。本品口服易吸收，服后2h，血药浓度达到峰值，在肝脏代谢，先水解成水杨酸再和甘氨酸或葡萄糖醛酸轭合，以轭合物的形式排出体外。本品的不良反应是刺激胃粘膜细胞，长期服用可出现胃肠道反应，甚至引起胃及十二指
6、肠出血。为避免对胃的刺激常制成肠溶片使用。*贝诺酯化学名为4-乙酰氨基苯酚-2-乙酰氧基苯甲酸酯。本品系对乙酰氨基酚与阿司匹林形成的酯，在体内水解后，产生阿司匹林和对乙酰氨基酚起作用，临床用途同阿司匹林，是阿司匹林的前药。由于阿司匹林中的羧酸基已成酯，故对胃无刺激作用，不良反应小，病人易于耐受，更适用于老人和儿童使用。2、苯胺类最早（1886年）使用的苯胺类药物是乙酰苯胺，因有很强的解热作用，称退热冰。由于乙酰苯胺在体内易水解成苯胺，而苯胺的毒性较大，能严重破坏血红素而产生正铁血红蛋白(Methemoglobin)，很快就被停止使用。促使人们寻找低毒或无毒的乙酰苯胺衍生物供药用。乙酰苯胺在体内
7、的代谢物有对氨基酚，人们在对氨基酚的基础上进行结构改造得到了非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚，Phenacetin）和对乙酰氨基酚(Paracetamol)，解热镇痛效果较好，毒性较低，广泛应用于临床。以后在世纪70年代，揭示出非那西丁的代谢产物可引起肾脏毒性，非那西丁被淘汰。对乙酰氨基酚是至今广泛使用的解热镇痛药。本类药物不具有抗炎的作用。乙酰苯胺 非那西丁 *对乙酰氨基酚化学名N-(4-羟基苯基）乙酰胺。又名扑热息痛。本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，本品在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在冷水中略溶。饱和溶液呈酸性，本品的pKa 9.7。对乙酰氨基酚在45以下稳定，但如暴露在潮湿的条件
8、下会水解成对氨基酚，对氨基酚可进一步氧化，生成醌亚胺类化合物，颜色逐渐变成粉红色至棕色，最后成黑色。本品含酚羟基，遇三氯化铁试液显色，产生蓝紫色，是用于鉴别的法定方法。本品为解热镇痛药，其解热镇痛作用略低于阿司匹林。无抗炎作用，对血小板及尿酸排泄无影响，对风湿痛及痛风病人除减轻症状外，无实质性治疗作用。在正常剂量下无肝脏损害。过量（成人一次超过7.0g，儿童超过140mg/kg）可能导致肝损伤甚至坏死。3、吡唑酮类在研究奎宁类似物的过程中，偶然发现了安替比林(Phenazone)，于1884年首先应用于临床。以后在安替比林分子中引入二甲氨基，成氨基比林(Aminophenazone)，其解热镇
9、痛作用较好，且作用持久，曾广泛用于临床。后来发现氨基比林的毒性较大，会引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，在我国已于1982年淘汰。为增加氨基比林的水溶性，在其结构中引入亚甲基磺酸钠，得到水溶性的安乃近(Metamizole Sodium)，毒性有所降低，而解热和镇痛作用迅速，强大，还可作成注射剂使用。安替比林氨基比林安乃近为增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，还合成了一些吡唑酮类的衍生物。如临床上使用的异丙基安替比林（propypyhenazone）、烟酰氨基安替比林( Nicotinoyl aminoantipyrine)。还有一些吡唑二酮衍生物，由于主要用于抗炎，将在本章第二节非甾体抗炎药里
10、介绍。异丙基安替比林烟酰氨基安替比林*安乃近 化学名为(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基甲烷磺酸钠盐一水合物。本品为白色（供注射用）或略带微黄色（供口服用）的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦；水溶液放置后渐变黄色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。本品易氧化，应遮光，密闭保存。安乃近为吡唑酮类解热镇痛药。该类药物的解热镇痛作用与不良反应均较强。主要不良反应为引起肾脏损害，粒细胞减少，过敏性皮炎，偶见严重的过敏反应。限制了该类药物的应用。本品现仅用于其他解热镇痛药难以控制的高热，应严格控制使用。使用中应防止大汗虚脱，注意患者血象的变化。安乃
11、近是氨基比林结构改造的药物，由于增加了水溶性的亚甲基磺酸基，作成了钠盐，其水溶性大，可制成注射液使用。第二节 非甾体抗炎药炎症是机体感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛。炎症的生理病理机制十分复杂。前列腺素（Prostaglandins）已被确认是产生炎症的介质，当细胞膜受到损伤时，便可释放前列腺素。体内的花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）经环氧合酶（Cyclooxygenase，COX）的作用转化为前列腺素。非甾体抗炎药物的作用机理主要是抑制COX，减少前列腺素的合成，从而起到了抗炎的作用。这和肾上腺皮质激素类抗炎药的作用机制不一样。非甾体抗炎药主要用来治疗胶原组织疾病
12、如风湿性、类风湿性关节炎，风湿热，骨关节炎，红斑性狼疮和强直性脊椎炎等疾病。非甾体抗炎药按其结构类型可分为(1) 3,5-吡唑烷二酮类药物；(2)芬那酸类药物；(3)芳基烷酸类药物；(4)苯并噻嗪类药物和（5）其它类药物。一、3,5吡唑烷二酮类3,5吡唑烷二酮类药物是以氨基比林类药物为先导，经结构改造得到的一类抗炎药物。1946年合成的保泰松(Phenylbutazone)，其解热镇痛作用不强，但却有良好的消炎镇痛作用，在临床上用为抗炎药。保泰松的毒副作用较大，除胃肠道刺激及过敏反应外，对肝脏及血象也有不良的影响。1961年发现其体内的代谢物羟布宗(Oxyphenbutazone)也具消炎作用
13、，且毒性较低，副作用较小，后应用于临床。 保泰松 羟布宗二、芬那酸类 芬那酸类药物具有邻氨基苯甲酸的结构，又称为邻氨基苯甲酸类药物。如甲芬那酸（Mefenamic Acid，扑湿痛）、氯芬那酸（Clofenamic Acid，抗风湿灵）、氟芬那酸（Flufenamic Acid）等，是水杨酸的羟基被氨基取代的衍生物，具有很强的镇痛、消炎作用，临床上用于风湿性和类风湿性关节炎。甲芬那酸 氯芬那酸 氟芬那酸三、芳基烷酸类1、芳基乙酸类在20世纪的50年代，研究者考虑到5-羟色胺（5-HT）是炎症的化学致痛物质；5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关；此外，风湿患者的色氨酸的代谢水平较高。希望在5-羟色胺
14、即吲哚衍生物中发现抗炎药物。后利用抗炎的动物模型，筛选了合成得到的350个吲哚类衍生物，从中发现了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)，现仍在临床使用。 5-羟色胺 色氨酸 吲哚美辛 舒林酸吲哚美辛是强效抗炎药，作用较阿司匹林和保泰松强，但胃肠道反应，中枢神经系统的毒副作用较严重。后来研究其作用机制发现，吲哚美辛的抗炎作用不是设想的对抗5-羟色胺，而和其它抗炎药一样，作用于环氧合酶抑制前列腺素的合成。对吲哚美辛的结构改造发现吲哚的5位除甲氧基外，可以用烷氧基、二甲氨基、乙酰基和氟等取代，这些化合物的作用均比未取代化合物或5-氯化物的活性强。2-位甲基取代比2-芳环取代活性强。1-
15、N-苯甲酰基对位取代基的活性顺序为：Cl, F, CH2S CH3CO, SH CF33位乙酸基是重要的，羧基若用醛、醇、酯或酰胺基取代，则活性降低。将吲哚环中N以电子等排体CH置换，即用茚环代替吲哚环，产生几何异构体。其中，Z型异构体的活性比E型强五倍。这类衍生物中的舒林酸(Sulindac)的抗炎作用约为吲哚美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激也较强。属于芳基乙酸类的还有双氯芬酸(Diclofenac)，其消炎镇痛作用比吲哚美辛强22.5倍，比阿司匹林强2650倍。双氯芬酸芬布芬(Fenbufen)、萘丁美酮 (Nabumetone)等药物在体内氧化成芳基乙酸产生抗炎作用。这些生物前体
16、可减少芳基乙酸药物对胃肠道的刺激。 芬布芬 萘丁美酮*吲哚美辛化学名为2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。本品为类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味；溶于丙酮，略溶于乙醚，乙醇，氯仿及甲醇，微溶于苯，极微溶于甲苯，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。mp.158162。pKa 4.5。室温下吲哚美辛在空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH 28时较稳定，强酸或强碱条件下水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸。后者可脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚。吲哚类的分解物还可进一步氧化变为有色物质。本品对炎症疼痛作用明显，是最强的前列腺素合成酶抑制
17、剂之一。主要作为对水杨酸类不耐受，疗效不显著时的替代药，也可用于急性痛风和炎症发热。*舒林酸 化学名为 (Z)-2-甲基-1-（4-甲基亚磺酰苯基）亚甲基-5-氟-1H-茚-3-乙酸。 本品具镇痛、抗炎、解热作用，t1/2为2.5小时。用于风湿性，类风湿性关节炎，急性痛风。舒林酸是在吲哚美辛的结构改造中，把吲哚环的N换成CH，得到茚类的衍生物。其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛作用略强，易被人体吸收，其副作用较吲哚美辛为小。本品在体外无效，在体内甲砜基还原为甲硫基的活性代谢物而显活性。因甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长，故起效慢作用持久。 舒林酸活性代谢物*双氯芬酸钠化学名为2-(2,6-
18、二氯苯基)氨基-苯乙酸钠，又名双氯灭痛。本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭；略溶于水，易溶于乙醇。1%的水溶液pH为6.57.5，双氯芬酸的pKa 4.5。双氯芬酸钠的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。本品口服吸收迅速，服用后12小时内血浓度达峰值，排泄快，长期应用无蓄积作用。用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。双氯芬酸在体内的代谢以两个苯环的氧化为主，代谢产物的活性低于双氯芬酸钠。本品的主要副作用为胃肠道反应，肝肾损害或有溃
19、疡病史者慎用。*萘丁美酮化学名4-(6-甲氧基-2-萘)-2-丁酮。又名萘普酮。萘丁美酮是非酸性的前体药物。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药物。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。本品无一般芳基乙酸类药物的羧基，服药后对胃肠道的刺激作用较小本品用于治疗类风湿性关节炎。2、芳基丙酸类在20世纪60年代末，研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎作用，以后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸作为消炎镇痛药用于临床。但长期服用时，可使谷草转氨酶增高。以后在-碳原子上引入甲基得布洛芬（Ibuprofen）
20、，不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，在临床得到广泛的应用。 4-异丁基苯乙酸 布洛芬该类药物的构效关系研究表明：-甲基乙酸侧链以S-(+)-构型的消炎作用较强；芳环上疏水性取代的基团对于产生抗炎作用是重要的。该取代一般在-甲基乙酸的对位，可以是烷基、芳环，也可以是环己基、烯丙氧基。芳环上如有间位的F、Cl等吸电子取代，抗炎作用较好。下表列举了一些常用的芳基丙酸类抗炎药：药物名称化学结构作用强度药物名称化学结构作用强度布洛芬Ibuprofen1/10吲哚洛芬Indoprofen2氟洛芬Fluprofen5吡洛芬Pirprofen1酮洛芬Ketoprofen1.5舒洛芬Suprofen1/2萘
21、普生Naproxen1*布洛芬化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭。本品几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、二氯甲烷，本品可溶于氢氧化钠或碳酸钠水溶液，pKa为5.2。布洛芬的消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。本品口服吸收快、半衰期短，在体内与蛋白质结合率高。用药后血药浓度变化大。服药后70成代谢物从尿中排泄，代谢物主要为异丁基上的氧化。布洛芬使用消旋体，其药理作用虽主要来自S(+)异构体，在体内R-对映体可转变成S-对映体，故使用时不必折分，可用外消旋体。芳基丙酸类
22、的药物在体内都有类似的光学活性转化。该化合物的合成路线如下：*萘普生化学名为(+)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸。本品为白色或类白色的结晶性粉末。几不溶于水，溶于醇，略溶于醚。D20+63 +68.5(C=1, CHCl3)。在日光照射下变色，需避光保存。pKa 4.2。临床上萘普生用（S）-构型的右旋光学活性异构体。萘普生抑制前列腺素的生物合成的活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的34倍，但比吲哚美辛低，仅为其的300分之一。萘普生口服吸收迅速而完全，部分以原型从尿中排出，部分以葡萄糖醛酸结合物的形式或以无活性的6-去甲基萘普生从尿中排出。萘普生与血浆蛋白有高度的结合能力，故有较长的半衰期(12
23、15小时)。本品适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎等疾病。*酮洛芬化学名为-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸。酮洛芬为芳基烷酸类化合物，具镇痛消炎及解热作用。解热作用比吲哚类强4倍，比阿司匹林强100倍，消炎镇痛作用比阿司匹林强150倍，消炎作用较布洛芬强，副作用小，毒性低。口服自胃肠道吸收。本品用于类风湿性关节炎，风湿性关节炎，骨关节炎，关节强硬性脊椎炎及痛风等。四、1，2-苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药又称为昔康类（Oxicams），是体内环氧合酶的抑制剂。该类药物的半衰期一般较长，可一天给药一次。代表药物有吡罗昔康(Piroxicam)，安吡昔康（Ampiroxicam）
24、是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其安全指数比原药高。舒多昔康(Sudoxicam )、美洛昔康（Meloxicam）和伊索昔康（Isoxicam）均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。美洛昔康对环氧合酶-2（COX-2）的选择性很强，因而致溃疡的副作用小。 安吡昔康 舒多昔康 美洛昔康 伊索昔康 *吡罗昔康 化学名为 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物。又名炎痛喜康。本品作用略强于吲哚美辛，有明显的镇痛，抗炎及一定的消肿作用。副作用较轻微。用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。*美洛昔康化学名为 2-甲基-4-羟基
25、-N-2-（5-甲基）噻唑基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物。美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。现代的研究认为药物被吸收后全身分布，在抑制炎症部位的前列腺素的合成的同时，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。前列腺素对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用，可保护胃粘膜。故长期大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。近年来发现，环氧合酶COX有两种形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，产生炎症。因此，研究选择性的抑制COX-2的非甾体抗炎药则能避免药物对胃肠道的副作用，现已有选择性的抑制COX-2的药物上市，如赛利克西（Celecoxib）和罗非克西（Rofecoxib）。赛利克西对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。据报导其胃肠道的副作用与安慰剂相当。 赛利克西 罗非克西
