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1、利尿药及脱水药Diuretics and Dehydrant Agents,Chapter 24,南方医科大学药学院,第一节 利尿药(Diuretics),定义:作用于肾脏,增加电解质及水排泄,使尿量增多的药物。主要用于治疗各种原因导致的水肿也可用于高血压、尿崩症、肾结石、高钙血症的治疗,一、尿液的形成及利尿药作用的生理学基础,（一）肾小球的滤过-原尿形成,180 L,正 常 成 人每日原尿量,（二）肾小管和集合管重吸收- 终尿 正常成人每日：1-2 L,1. 近曲小管低效能利尿药,Na+-H+交换子管腔内脱水及细胞内再水化均由碳酸酐酶（CA）催化，抑制CA能使 H+ 重吸收减少，H+-Na+
2、交换降低；由于以下各段对 Na+ 的再吸收代偿性增多，故抑制此段利尿效果不明显。,85%NaHCO340%NaCl60%H2O,碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺,2.髓袢升支粗段髓质和皮质部管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向共转运子,此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低尿液稀释功能,在细胞内的 K+扩散返回管腔，形成K+再循环，造成管腔内正压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收,35%NaCl,依他尼酸呋塞米,3.远曲小管近端通过Na+-Cl-共转运子再吸收原尿Na+10%,10%NaCl,相对不通透水，进一步稀释管腔液Ca2+ 通过Ca2+通道和Na+ -Ca2+交换子被重吸收,噻嗪类
3、,噻嗪类,噻嗪类能促进PTH调节Ca2+重吸收，减少尿钙含量,AIP,ATP,ATP,ATP,aldosterone,spironolactone,ATP,Distal convoluted and collecting,epithelia,capillary vessel,amiloride,triamterene,4.集合管,Na+2%-5%,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪类,螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶,髄质高渗,肾小管的重吸收与药 物 作 用 部 位,85%NaHCO340%NaCl60%H2O
4、,10%NaCl,35%NaCl,25%NaCl,Na+-K+-2Cl-,Na+-Cl-,二、利尿药分类,高效(袢利尿药),中效,噻嗪类,低效,呋噻米(速尿),氢氯噻嗪(双氢克尿噻),保钾利尿药：,碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺,渗透性利尿药(脱水药)：甘露醇,螺内酯(安体舒通)、氨苯蝶啶,乙酰唑胺 (acetazolamide),促进HCO3-、K+和水排出临床应用青光眼：减少房水形成，降低眼内压急性高山病：减少脑脊液形成，降低脑组织pH值其它：碱化尿液、代谢性碱中毒等不良反应：(磺胺类似物)过敏反应其它毒性：代谢性酸中毒（高氯性酸中毒）、尿结石、失钾等,利尿药先驱,(一)高效利尿药,呋塞米(呋喃
5、苯胺酸,速尿, furosemide),【药代学】口服吸收迅速, 2030min起效,2h达峰,维持4-6h。静脉注射2-5min起效,30min达峰,维持2-3h,半衰期为1h。,【药理作用】利尿作用 作用强且迅速。 尿中排出大量的Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+、Mg2+扩张血管：扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量扩张小静脉，降低心衰时左室充盈压，减轻肺淤血(利尿作用出现之前),髓袢升支粗段,K+-Na+-2Cl-共同转运载体蛋白,在远曲小管能被主动重吸收,【临床应用】 1 严重水肿: 其他利尿药无效的严重水肿病人,急性肺水肿和脑水肿(首选): 甘露醇,2、防治急性肾衰 冲洗肾小管
6、,防止肾小管萎缩和坏死 增加肾血流量和肾小球滤过率3、促进毒物排出 巴比妥,水杨酸中毒4、高钙血症：高效利尿药生理盐水,【不良反应】 注意补钾和合用保钾利尿药 1、水电解质紊乱：过剧引起低血容量,低血钠,低血钾,低血氯 性碱中毒,长期致低血镁。 2、耳毒性：大量静注时易发生,与药物引起内耳淋巴电解质成分 改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关,忌与氨基糖苷 类抗生素合用。 3、高尿酸血症: 诱发痛风 药物与尿酸竞争排泄; 利尿血容量胞外液浓缩尿酸经近曲小管的重吸收 4、高血糖、高LDL胆固醇和甘油三酯、胃肠道反应、过敏等,(二)中效利尿药噻嗪类（Thiazides） 口服利尿剂降压药,1、利尿作用:
7、（1）特点：温和持久（2）机制：抑制远曲小管近段Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl和水的重吸收（3）促进PTH调节Ca2+重吸收，减少尿钙含量,2、抗利尿作用: 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管内cAMP水透性 水吸收 排Na+ 降低血钠浓度血浆渗透压尿崩症患 者口渴感饮水、尿量3、降压作用早期：利尿，减少血容量长期：扩张外周血管，降压,机制不明,利尿药降压作用的临床应用,1948年开始，但汞利尿剂毒性大，必须肌注；1957年氯噻嗪问世，开始应用于高血压；氢氯噻嗪应用30多年，利尿药（或合并受体阻断药）被作为降压首选；近年来，新型利尿药吲达帕胺（寿比山，尚有钙拮抗作用而扩血管）临床广泛用于高血
8、压的治疗，使利尿药用于降压有了新的提高,【临床应用】 1 各种水肿：中轻度心源性水肿，慢性心衰主要治疗 药物 2 高血压 治疗高血压病的基础药物之一，多与其它 降压药合用，增强疗效，减少不良反应 3 尿崩症 对肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩 症有效。 4 高尿钙性肾结石,【不良反应】 1 电解质紊乱：低血K+， 血Mg2+，低血Na+; 2 高尿酸血症：原因同高效利尿药 3 代谢障碍 高血糖症: 抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用糖尿病慎用 高脂血症: 血清甘油三脂及低密度脂蛋白,胆固醇,高密度 脂蛋白高血脂症者慎用。 4 其它：光敏性皮炎，与磺胺药有交叉过敏反应。,(三) 低效利尿药（保钾利
9、尿药） 螺内酯（amtisterone,安体舒通,antisterone） 1 利尿特点： 弱, 慢, 久。少单用，一般不作首选。,螺内酯,醛固酮,保钠排钾酸化尿液,作用于远曲小管后部和集合管保钾排钠：螺内酯：竞争醛固酮 Na+- K+交换氨苯蝶啶、阿米洛利：抑制Na+通道 Na+ 再吸收管腔负电位K+分泌,2 用途：与低钾有关的（肝性水肿、排钾利尿药）的水肿及充血性心衰 3 不良反应：高血钾,性激素样副作用,胃肠道反应, 中枢神经系统反应等。,第二节 脱水药（渗透性利尿药）,osmotic diuretics,特点: 1.药物不易从毛细血管透入组织液，提高血浆渗透压。2.易经肾小球滤过，不易
10、被肾小管再吸收。3.不易被代谢。,20%高渗甘露醇（mannitol）；25%山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（glucose）,甘露醇（mannitol）一、药理作用：脱水作用 静注, 血浆渗透压, 组织间液水向血浆转移, 颅内压、眼内压2 利尿作用 机制: 提高肾小管液的渗透压尿量,血容量肾血流量肾小球滤过药物不吸收水重吸收 尿量扩张肾血管,二、临床应用 1、脑水肿,青光眼 2、预防急性肾功衰竭 三、不良反应 1、静脉注射过快, 出现眩晕,头痛,视力模糊 2、心功不全,活动性颅内出血者禁用,利尿药消除水肿临床应用,心性水肿：轻中度(中效)，重度(袢利尿药)不利：减少心输出量，引起代谢
11、性碱中毒，加重心衰不利：降低血钾，易致心律失常和强心苷中毒肾性水肿：肾炎：慢性时根据病情可选用中高效利尿药肾病：较大剂量各型利尿药肾衰：急性常用甘露醇，高效利尿药（需大剂量），禁用保钾利尿药。肝性水肿：保钾利尿药合并中、高效利尿药急性肺水肿和脑水肿：甘露醇+高效袢利尿药,CASE STUDY,A 65-year-old man comes to the emergency department with severe shortness of breath. He has long known that he is hypertensive but never had symptoms, so
12、 he refused to take antihypertensive medications.During the last month, he has noted increasing ankle edema, reduced exercise tolerance, and difficulty sleeping lying down, but he reports no episodes of chest pain or discomfort. He now has pitting edema to the knees and is acutely uncomfortable lyin
13、g down. Vital signs include blood pressure of 190/140 mmHg, pulse 120/ min, and respirations 20/min. Chest auscultation reveals loud rhonchi, but an electrocardiogram is negative except for evidence of left ventricular hypertrophy(左心室肥厚 ). He is given a diuretic intravenously and admitted to intensive care.What diuretic would be most appropriate for this mans case of acute pulmonary edema associated with heart failure? What are the possible toxicities of this therapy?,小 结,1、各类利尿药的利尿作用部位及利尿作用机制2、呋塞米、氢氯噻嗪的药理作用、临床应用及主要不良反应,
