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1、1、根据高血脂症的定义，简述调血脂药的分类，并说明每类药物的作用机制2、洛伐他汀为何成为前药？说明其代谢物的结构特点。,第七章抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病,肿瘤的治疗方法,手术 放射 药物 以化学治疗为主,抗肿瘤药简介,自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大的进展,联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人 明显地延长病人的生命,基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展为研究提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究细胞周
2、期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据,抗肿瘤药分类-靶点,作用于DNA 烷化剂代谢物 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分,抗肿瘤药分类-作用原理和来源,烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物,第一节生物烷化剂,Bioalkylating Agents,定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂,毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的
3、正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生许多严重的副反应 如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等,烷化剂分类-化学结构,氮芥类 : 环磷酰胺 乙撑亚胺类 : 塞替派 甲磺酸酯及多元醇类 :白消安二溴甘露醇 亚硝基脲类: 卡莫司汀 三嗪: 达卡巴嗪肼类: 丙卡巴肼,盐酸氮芥,Chlormethine Hydrochloride,一、氮芥类,1、化学名,N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺 盐酸盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）,发现-化学武器,2、发现-芥子气,来源于芥子气 第一
4、次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用,芥子气,氮芥类烷化剂,3、结构特点,烷基化部分（双-b-氯乙氨基）载体部分（本品为甲基）,载体部分,改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等 载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥,烷基化部分,抗肿瘤活性的功能基,分类,脂肪氮芥 盐酸氮芥 芳香氮芥 苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥 美法伦 杂环氮芥 环磷酰胺 甾体氮芥 雌莫司汀,4、作用机理,脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使b-氯原子离去生成高度活泼的乙撑亚胺离子成亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,脂肪氮芥的烷基化
5、历程,双分子亲核取代反应（SN2） 反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大,作用机理,5、稳定性,水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活水溶液pH为35，水溶液注射剂的pH必须保持在3.05.0,6、缺点,只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）,结构改造,氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,7、结构改造,盐酸氮芥氧氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥,环磷酰胺,Cyclophosphamide
6、癌得星（Endoxan，Cytoxan),结构和化学名,N，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯 一水合物P-N, N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯,发现-增加选择性的前药,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用,发现-降低毒性,吸电子基团磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低,2、作用机理,无毒,作用机理,具有选择性？在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤
7、组织因缺乏正常组织所具有的酶，经非酶促反应生成烷化剂具有较强的烷基化能力,3、稳定性,磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用,4、抗瘤谱（了解）,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关,5、合成(了解),6、类似药物,异环磷酰胺 曲磷胺,二、乙撑亚胺类,塞替派（Thiotepa）熟悉1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；2、代谢：前药，代谢生成替派，有活性；3、作用：治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。,三、亚硝基脲类,卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）
8、 掌握1、命名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲；2、性质：酸碱分解，放出N2和CO2；3、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；,4、作用机制：,形成ClCH2CH2+，作用于DNA,引起链间 交联,5、衍生物：,洛莫司汀，司莫司汀，链左星,四、甲基磺酸酯及卤代多元醇类,白消安（马利兰） 了解化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯；性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃；作用机制：双功能烷化剂作用：慢性粒细胞白血病；,五、金属铂配合物,顺铂 （掌握）1、化学名：（Z）-二氨二氯铂 首先用于临床的抗肿瘤铂配合物,2、作用机理,扰乱了DNA的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力 相邻两个鸟嘌呤碱基螯合
9、，相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合反式铂配合物无此作用,3、临床作用,用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用,不足之处,水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性,卡铂 第二代铂配合物,Carboplatin碳铂生化性质，抗肿瘤活性，和抗瘤谱与Cisplatin类似 但肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低 但仍需静脉注射给药,第二节抗代谢药物,干扰DNA合成的药物,抗代谢药物的定义,通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧
10、啶及嘧啶核苷的合成途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢药物 PK 烷化剂,*抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡*与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性 的药物,抗代谢物的结构特点,抗代谢物的结构与代谢物很相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等,分类（掌握）,嘧啶类 尿嘧啶类 氟尿嘧啶； 胞嘧啶类 阿糖胞苷； 嘌呤类 巯嘌呤； 叶酸类 甲氨蝶呤；,氟尿嘧啶（掌握）,Fluorouracil，5-FU,一、嘧啶类抗代谢药物（一）
11、尿嘧啶类,1、化学名,5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）,2、结构特点,以卤原子代替氢原子（电子等排） 以5-FU抗肿瘤作用最好,3、作用机理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物,FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸,TS:胸腺嘧啶合成酶,TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸,4、抗瘤谱,广谱（对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌，直肠癌，胃癌和乳腺癌有效）治疗实体肿瘤的首选药物,5、不良反应,毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制
12、等副作用,6、Fluorouracil的前药,替加氟和双呋氟尿嘧啶 在体内转化为氟尿嘧啶起效 作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低,（二）胞嘧啶类,盐酸阿糖胞苷（了解）,作用：在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA合成。 治疗急性粒细胞白血病； 口服吸收差，静脉连续滴注给药；衍生物：依诺他滨，棕榈酰阿糖胞苷； 环胞苷 （合成阿糖胞苷的中间体）,二、嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物,巯嘌呤（掌握）,Mercaptopur
13、ine，6-MP,1、化学名：6-嘌呤巯醇 一水合物,2、应用,用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,3、作用机理（P240）,巯嘌呤在体内时替代次黄嘌呤参与腺嘌呤和鸟嘌呤的合成,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体,溶癌呤,Sulfomercapine Sodium增加6-MP药物的水溶性，和选择性 因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高 用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低,巯鸟嘌呤,鸟嘌呤的类似物体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA,RNA的合成用于各型白血病,三、叶酸类抗代谢药物 甲氨蝶呤（了解）
14、Methotrexate，MTX,叶酸（Folic Acid）,核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病,作用机理图,亲和力强1000倍,抗癌谱,治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎 对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌也有效,中毒解救-亚叶酸钙,Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,第三节抗肿瘤抗生素,Anticancer Antibiotics,简介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 现已发现多种抗肿瘤抗生素
15、 大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物,分类,一、多肽类抗生素放线菌素D博莱霉素二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌,放线菌素D,结构特点,两个多肽酯环 由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成 与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸,来源,从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出 属于放线菌素族的一种抗生素,作用机制,Dactinomycin D与DNA结合能力较强，结合的方式可逆抑制
16、以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成 结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,博莱霉素,来源,为放线菌Streptomyces verticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素 用于临床的是混合物 以A-和B-为主要成分 国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-,作用机制,Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成,应用,对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效与放射治疗合并应用，可提高疗效,
17、二、蒽醌类抗生素,七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素 主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）,（一）盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,1、结构特点,易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,碱性氨基,酸性酚羟基,脂溶性蒽环配基,水溶性柔红糖胺,2、作用机制,主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用 结构中的蒽醌嵌合到DNA中 嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解,3、应用,广谱的抗肿瘤药物主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,（二）米托蒽醌,作用,米托蒽醌是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA
18、合成 抗肿瘤作用是多柔比星的5倍，心脏毒性较小 用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,简介,在天然药有效成分上进行 结 构 修 饰 半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物近年来发展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分,一、喜树碱和羟基喜树碱,Camptothecin,喜树,临床用于肠癌，肝癌，白血病的治疗水溶性差，应用较困难作用靶点：DNA拓扑异构酶I衍生物：伊立替康，拓扑替康,长春碱和长春新碱,Vinblas
19、tinVincristine,长春花,作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。从而阻止癌细胞的分裂繁殖。应用：对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效衍生物：长春地辛、长春瑞滨,紫杉醇（Taxol）,红豆杉,作用机制：有丝分裂抑制剂（纺锤体毒素） 促进微管形成并抑制微管的解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。应用：转移性卵巢癌，乳腺癌衍生物：紫杉特尔,1. 试从作用机制解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。,脂肪氮芥的氮原子
20、的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代反应（SN2）。脂肪氮芥属于强烷化剂，抗肿瘤活性强，但毒性也较大。芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。,2. 简述环磷酰胺的代谢途径，分析其抗肿瘤作用机制，并解释它为什么比其他烷化剂抗肿瘤药毒性低？,环磷酰胺的结构是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺基。吸电子基团的存在使氮原子上的电子云密度得到分散，降低了氮原子的亲核性，也降低了
21、药物分子的烷基化能力，因而环磷酰胺在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏的活化发挥作用。,环磷酰胺首先在肝脏被氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与开环的醛型磷酰胺平衡存在。二者在正常组织都可经酶促反应转化为无毒的代谢物4-酮基环磷酰胺及羧基环磷酰胺，对正常组织一般无影响。肿瘤组织中因缺乏正常组织中所具有的酶，不能进行上述转化。因代谢物开环的醛型磷酰胺不稳定，经消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及水解产物氮芥，三者都是较强的烷化剂可与DNA分子共价结合，使之丧失活性或发生断裂，从而发挥抗肿瘤作用。因此环磷酰胺对正常组织影响较小，比其它氮芥类抗肿瘤药毒性小。,3、在尿嘧啶5位引入氟原子，得到抗肿瘤药氟尿嘧啶，这种结构改造的原理是采用了A. 增大空间位阻原理B. 前药原理C. 致死合成原理D. 生物电子等排体原理E. 软药原理,
