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1、仿制药研发流程,Contents,一、产品信息调研-开题,产品理化性质、质量标准（原研标准、国内首访标准、药典标准）、药品稳定性情况；产品说明书、国内及进口制剂剂型及规格；原研处方组成及工艺研究资料；专利情况；生产注册情况（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情况）；对照制剂来源等。 开题（1至2周完成）-见开题报告模板思考自制样品质量标准应研究的项目-心中有数,二、前期准备-物料采购等,1、原料采购2、对照制剂采购3、辅料采购4、色谱柱及对照品采购5、包材的采购（可放置中试之前）,已知杂质研究？,三、工艺研究与精制,工艺研究阶段（原料） （1）起始物料、中间体质控方法建立 （2）终产品有关物质方
2、法初步建立（利用合成提供的起始物料、中间体、终产品以及已知杂质，初步建立）工艺精制阶段（原料） 精制样品检查（重点关注有关物质，此时可积累杂质变化趋势），待有关物质检查合格后，关注其他检查项。样品全检合格基本确定工艺路线。,三、工艺研究与精制,工艺路线基本确定（原料） 合成试制样品后，进行样品全检，为质量标准积累研究数据，同时对比与被仿品的质量差异。-无差异或更优，确定工艺路线，并进行工艺验证。 路线确定后启动残留溶剂方法建立并对样品进行残留溶剂检查。,四、质量研究及稳定性研究,化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则,四、质量研究及稳定性研究,性状： （1）外观、色泽、嗅味、结晶性、引湿
3、性 （2）溶解度 （3）熔点 （4）旋光度或比旋度 （5）相对密度及其他鉴别： （1）化学鉴别 （2）光谱法：UV或IR （3）色谱法：存在光学异构体的情况,干燥失重,重金属,溶液的澄清度,硫酸盐,酸碱度,氯化物,水分,铵盐,结晶性,四、质量研究及稳定性研究,一般项检查,检查,四、质量研究及稳定性研究,有关物质：纯度控制杂质控制杂质谱控制 仿制原料药杂质研究的基本思路： 1、杂质谱的分析 2、被仿产品杂质的分析 3、杂质对比研究 4、杂质限度的确定 5、杂质研究与工艺研究、稳定性研究的关系化学药物杂质研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则,1、杂质谱的分析：依据合成工艺，分析可能
4、产生的杂质基于结构特征，分析可能的降解产物通过强制降解试验，分析潜在的降解产物，考察样品在酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验,2、被仿品杂质的分析：通过被仿制药品质量标准进行分析部分品种的国家标准中有已知杂质检查收入EP、BP、USP的品种，通过其质量标准，可得到更多的已知杂质信息通过被仿制药品实际测定结果进行分析采用适当的检查方法（如LC/MS等），对被仿制药品进行实际测定，对其杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行研究分析应关注被仿制药品是否有良好的研究基础应选择有良好研究基础的原发厂产品,3、杂质对比研究：对比试制品及被仿制
5、品的实测结果杂质种类，与被仿制品比较，是否有新的杂质出现杂质含量：是否超过被仿制品对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿制品一致或杂质种类较被仿制品少，未见超过鉴定限度的新杂质：各杂质含量不超过被仿品（试制品的杂质控制达到了研究目标）杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，没有超过鉴定限度的新杂质，但杂质含量超过了被仿品（改进工艺，降低杂质含量）,3、杂质对比研究：对比研究结果分析及后续研究工作考虑杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，但已知杂质含量不超过被仿品 鉴定新杂质的结构 采用合成成分分离技术获得杂质，通过各种测试手段对杂质的结构进行综合分析，以确证杂质的结构 分析产生
6、新杂质的原因，杂质含量不能降至鉴定限度以下，应按照前述杂质研究决策熟，进行后续研究杂质谱与被仿品不一致，有超过鉴定限度的新杂质，且已知杂质含量超过被仿品 改进工艺，降低杂质水平,4、杂质限度规定：确定依据指导原则要求（原料药杂质限度要求：报告限度、鉴定限度、质控限度）被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结构（杂质种类、杂质含量）相关文献资料,4、杂质限度规定：已知杂质限度,在杂质安全性得到充分验证前提下,考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性,选择工艺相对成熟、批数多、批量接近工业化生产的样品,杂质的限度：平均值+3SD,4、杂质限度规定
7、：未知杂质限度：不能超过指导原则的规定总杂质的限度指导原则对总杂质限度未提出明确的要求，主要是考虑到每个药品的实际情况不同，难以给出固定的限度要求 在质量标准中制订总杂质限度时，一般可根据各批样品中总杂质的实测值及长期留样试验结果综合考虑确定前提条件：各已知杂质和未知杂质符合限度要求,二、仿制原料药杂质研究的基本思路,5、杂质研究与制备工艺、稳定性研究的关系：杂质研究与制备工艺 制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量） 杂质研究结果验证制备工艺的可行性杂质研究结果为优化制备工艺提供重要信息杂质检查方法的验证需要制备工艺中相关信息的支持杂质研究与稳定性杂质研究（降解途径、降解产物）时稳定性研究
8、的重要内容，是贮藏条件选择的重要依据杂质限度需要结合稳定性考察结果确定,四、质量研究及稳定性研究,含量测定 容量法 液相法,四、质量研究及稳定性研究,稳定性研究（化学药物稳定性研究技术指导原则、附录 C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则）（1）影响因素（放大三批中的一批样品） 条件：高温40、高温60、光照、高湿75%、高湿92.5% 时间：0天、5天、10天（2）加速试验（放大三批样品） 条件：402、RH755 时间：1个月、2个月、3个月、6个月（3）长期试验（放大三批样品） 条件：252、RH6010 时间：3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月,四、质量研究及稳定性研究,考察项目,五、申报资料撰写与整理,总体要求：（1）全面真实地反映药品研发的整个过程不夸大、不缩小（2）通过资料的撰写展示研究的思路、过程和结果，证明药品的安全有效、质量可控。-清晰系统的研究思路，全面深入的研究工作，足够支持撰写的研究结果（3）条理清晰，逻辑严密-设置的研究项目、目的有依据，整个过程层次清楚，结论的得出自然而然，有研究，有评价。而不是机械的套用。（4）繁简适度-不是方法和结论的简单罗列； 区别于原始记录：要有整理和自我评价 “信、达、雅”,五、申报资料撰写与整理,技术审查要求：见分析部资料审查SOP,感谢您的聆听！,
