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1、他汀安全性解读,2013年，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出,2013 ACC/AHA 降胆固醇减少ASCVD风险指南,Neil J. Stone,ASCVD 第一次出现在指南的标题,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病,他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,CRP=C-reactive prote
2、in; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.,他汀,他汀治疗获益毋庸置疑，但也需全面了解安全性,FDA关于他汀类药物风险的增加意见,他汀预防心血管事件的价值是明确的,他汀治疗的获益毋庸置疑，但我们需要关心和了解不良反应的相关知识,http:/www.fda.gov/,需重点关注他汀治疗的五类安全性问题,他汀相关主要安全性问题,肝脏安全性,肾脏安全性,肌肉安全性,新发糖尿病,亚裔人群的安全性,肝脏安全性,他汀引起的有临床意义的肝酶升高发生率低,Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C-81C.Circulation 2002;10
3、5:2341-2346.,PPP: the prospective pravastatin pooling project (PPP project)ULN: upper limit of normal（正常值上限）ALT: Alanine aminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）,* 大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：诸多原因均可引起肝酶升高,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,孤立性肝转氨酶升高 肝脏损害,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报
4、告： “肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，不是与肝功能有关的特定指标。 更准确的肝功能评估应包括白蛋白、凝血酶原时间，也许包括接胆红素。” “这个区别很重要，因为单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤。”,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S47-57.,2012年2月，FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑,包括全部上市调脂药: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvasta
5、tin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (
6、simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药后出现临床指征时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止与CYP3A4抑制剂 、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,荟萃分析：阿托伐他汀肝脏安全性良好,0.11%,0.6%,10mg,80mg,阿托伐他汀组持续ALT/AST大于3
7、ULN的发生率,对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,AST: Aspartate transaminase （天门冬氨酸氨基转移酶）,肌肉安全性,FDA不良事件报告系统,由卫生专业人士、消费者、药厂自发提交FDA药物不良事件报告系统（AERS）,FDA不良事件报告系统数据库,PLoS ONE 2011; 6(12): e28124.,2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肌肉安全性,PLoS ONE 2011; 6(12): e
8、28124.,虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注统计指数表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解及CPK升高强相关,Proportional reporting ratio (PRR),注：Proportional reporting ratio (PRR) ：比例报告比，一种广泛应用的算法提取规则信号：药物相关的不良反应事件,2012FDA不良事件报告系统数据分析：不同他汀的肌肉安全性,调查分析是在大型、异质“真实世界”患者人群中进行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例报告。在不良事件的不同类别中，以最高风险的他汀作为风险等级的参考
9、值为100，其他他汀均与这个参考值进行比较调查收集了与所有他汀相关的每年的“主要怀疑”病例报告总数：横纹肌溶解，肌痛肌病肌炎的复合事件，非肌肉相关的不良事件，恶心症状,相对风险,PLoS ONE 2012;7(8):e42866,2010FDA安全公告：高剂量辛伐他汀增加肌肉损伤风险,FDA2010年3月19日公告：基于既往大型临床研究数据和其他数据来源，FDA警告公众：服用大剂量辛伐他汀（80mg）显著增加肌肉损伤风险,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProvide
10、rs/ucm204882.htm,荟萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好,对49项阿托伐他汀高质量研究的回顾性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治疗2周到32个月，对比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰剂的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,肾脏安全性,2011 FDA不良事件报告数据分析：不同他汀的肾脏安全性,四类他汀都检测到急性肾衰的信号，但阿托伐他汀与急性肾衰的相关性处于临界值未检测到阿托伐他汀的非急性肾衰和血肌酐水平升高信号,Proportional reporting ratio (PRR),未检测到,未检测到,PLoS ONE 2011; 6(12): e28
11、124.,信号：药物相关的不良反应事件,CARDS亚组分析：阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好,CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响,Am J Kidney Dis 2009;54(5):810-9.,在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72; P=0.03）,Mayo Clin Proc. 2008;83(8):870-879.,TNT研究：阿托伐他汀80mg强化治疗对DM+CHD患者的eGFR无不良影响,TNT研究入选
12、10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿病（1431例有肾功能数据记录）。 CKD定义为eGFR60 mL/min/1.73 m2 (MDRD法）,PLANET研究：比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异,高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,高胆固醇血症+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI
13、和/或ARB治疗3月,PLANET研究基金来自于阿斯利康公司,1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,PLANET1,PLANET 2,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中，阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,PL
14、ANET I：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1,PLANET II：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7,2. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,#ASCVD : atherosclerotic cardiovascular disease 动脉粥样硬化性心血管疾病,eGFR改变 (mL/m
15、in),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1.2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中阿托伐他汀被证实肾脏安全性良好,PLANET I：DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿1,PLANET II：无DM+高胆固醇血症合并中度蛋白尿2,1. http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72. http:/clinicaltr
16、ials.gov/ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6,2014年最新荟萃分析：未显示阿托伐他汀相关肾脏不良事件风险增加,研究观察阿托伐他汀治疗对比安慰剂，或高剂量对比低剂量对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件在24项阿托伐他汀与安慰剂的对照研究中， 肾脏相关不良事件发生风险无显著差异 (0.04% vs 0.10%, p=0.162),Am J Cardiol. 2014 Apr 3.,High vs. Low Dose statins,Trial,2 4439 1 4449,TreatmentEven
17、ts N,ControlEvents N,IDEAL,TNT,PROVEIT TIMI/A to Z,0 4995 2 5006,22 4364 21 4295,Statins vs. Placebo,Pooled placebo trails,4 10345 9 8945,OR(95% CI),1.95(0.20,18.77),0.14(0.01,2.17),1.03(0.57,1.88),0.40(0.13,1.19),Favors treatment,Favors Controls,他汀类药物在慢性肾病中的安全性,GFR，肾小球滤过率；NKF，美国肾脏基金会,Journal of Cli
18、nical Lipidology (2014) 8, S30S46,新发糖尿病,JUPITER研究：瑞舒伐他汀增加新发糖尿病风险,17802例无临床诊断糖尿病的成年受试者，随机分为瑞舒伐他汀组和安慰剂组，平均随访1.9年,N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.,新发糖尿病发生率（%）,P=0.01,2008年发表的JUPITER研究引发医学界对他汀与新发糖尿病关系的关注,2012年FDA公告最新修改调脂药说明书：他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息,http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.ht
19、m,在他汀说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用（记忆力减退、思维混乱等），以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。,2010年荟萃分析显示：他汀治疗增加新发糖尿病风险9%,入选13个大规模临床研究、91140例受试者，他汀治疗增加新发糖尿病风险9%,Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.,利于他汀 不利于他汀,2010年荟萃分析显示： 在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异,对不同他汀进行分析，发现在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异（试验结果之间无异质性，I
20、 2=11.2%）,Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.,他汀引发的2型糖尿病似乎是一种药物类效应，绝大多数不与药物效能或个别他汀类药物相关，不受既往心血管病史的影响。,Eur J Intern Med. 2014 Jun;25(5):401-6.,他汀增加新发糖尿病风险是类效应,2014年NLA他汀安全性评估报告：他汀获益新发糖尿病风险,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S17-29.,考虑到他汀在有治疗指征的患者中明确的心血管事件一级和二级预防获益，临床实践推荐无需更改，仅对被认为有可能在他汀类初次治疗前后
21、增加糖尿病风险的患者检测糖化血红蛋白及空腹血糖。,现有数据表明，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件。使用他汀类药物会增加糖尿病风险可能仅限于具有糖尿病高危因素者。,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告：对无糖尿病患者起始他汀治疗的推荐,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,种族差异,阿托伐他汀10-80mg在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性,回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人
22、群相比的安全性,Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) Beijing, China.立普妥产品说明书. 2014年7月11日版,立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书,2012年瑞舒伐他汀提交FDA说明书：应充分考虑瑞舒伐他汀的人种差异,在亚洲人群，由于血浆浓度的增加，建议使用瑞舒伐他汀5mg/d为起始剂量。用20mg/d治疗亚裔人群仍没有足够控制血脂时，应该考虑系统暴露增加的
23、风险,药代动力学研究表明，瑞舒伐他汀在亚洲人群中的血药浓度对比白种人约增加2倍,http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphist,EMA（欧盟药品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群,2013 Crestor PI revised August 2014CRESTOR SmPC May 2013 available at http:/www.medicines.org.uk/emc/document.aspx?docu
24、mentid=11976#,2013 瑞舒伐他汀英文说明书 1,2013 Electronic Medicine Compendium (UK) 英国电子药品摘要2,ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.,总 结,2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告对他汀安全性做出小结：,他汀安全专家小组再次肯定他汀治疗的安全性大多数患者需要他汀治疗，他汀治疗的获益超过其潜在风险,他汀治疗的绝对获益与患者的基础风险相关仅在那些基础风险非常低的患者，他汀治疗的获益可能不超过其不良事件的风险,J Clin Lipidol. 2014 May-Jun;8(3 Suppl):S1-S81.,立普妥简明处方,立普妥产品说明书. 2014年7月11日版.,谢谢！,
