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1、,希罗达结直肠癌治疗进展,天津肿瘤医院王华庆主任,临床流行病学,上海：1973年2.37/10万1993年8.61万/10万年增4.2% (上海市肿瘤登记处统计)广东：1972年2.65/10万1992年6.30/10万(中山医科大学肿瘤医院 万德森),临床流行病学,Peter R. Hawley 1931例根治术后5年生存率,大肠癌术后5年生存率,摘自Maingot腹部外科手术学,上海医科大学肿瘤医院1384例肿瘤类型 5年存活率 10年存活率直肠癌 47.20%40.28%结肠癌n=324 54.63%53.90% 19721975年上海市肿瘤研究所6905例分析5年生存率27.8%,大肠
2、癌术后5年生存率,美国Smart (1992)59537例结直肠癌,大肠癌术后5年生存率,原位癌病变局限区域淋巴转移远处转移不详合计,例数21291939022132120053881,5年生存率%94.181.655.35.728.554.8,中间生存期(年) 1093.90.81.13.5,综合治疗,手术化疗（术前、术中、术后）放疗（术前、术中、术后）放化疗,5-氟尿嘧啶（5-FU） 喃氟啶（FT207） 优福啶（UFT） 氟铁龙（5-DFUR，Furtulon） 丝裂霉素C（MMC） 顺铂（DDP） 卡铂（CBP）,化疗(传统常用药物),化疗(新药),CPT-11（Irinotecan，
3、依立替康）L-OHP（Oxaliplatin，乐沙定）Xeloda（Capecitabine，希罗达）Tomudex（Rattitrexed）Eniluracil（776C85，乙炔尿嘧啶）Edrecolomab（单抗17-1 A）Bevacizumab (Anti-VEGF Ab; Avastin),氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207,肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon,5Fu常用方案：,CRC传统化疗：以Fu类方案为主,5-FU + LV bolus (Mayo Clinic) infusi
4、onal (DeGramont, AIO, Lokich) bolus (Roswell Park),5FU治疗大肠癌的主要用药方案,名称 缩写剂量和用法Mayo Clinic FUFOL 5FU 400-600mg/m2 iv FA 20mg/m2 iv d1-5 every 4 Weeks 5FU 375-400mg/m2 Weekly FA 20mg/m2 iv for 6 weeks 2 weeks rest,Mayo Clinic Weekly,5FU治疗大肠癌的主要用药方案,名称 缩写 剂量和用法De Gramout LV5FU2 5FU 400mg/m2 iv dl FA 200
5、mg/m2 over 2h followed by 5FU 600mg/m2 over 22h d1-2 every 2 weeksAIO-Germany FU24h/FA FA 500mg/m2 over 2h followed by 5FU 2600mg/m2 over 24h weekly for 6weeks then wks rest,683 stage IV patients,IFL:Irinotecan + 5-FU/LV,Irinotecan,5-FU/LV (Mayo),RANDOMIZATION,5-Fu相关的临床研究 Saltz Trial: Schema,4.2,4.3
6、,7.0,TTP (mo),12.0,12.6,14.8,Overall Survival (mo),18%,21%,39%,RR,Irino,5-FU/LV,IFL,Saltz LB et al. N Engl J Med. 2000;343:905.,5-Fu相关的临床研究 Saltz Trial: Results,de Gramont Phase III Trial （First-Line）,RANDOMIZ ATION,FOLFOX4(Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin),LV5FU2(Infusional 5-FU/LV),de Gramont A et
7、 al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,N=210,N=210,5-Fu相关的临床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2,Results,.13,15.9,14.7,Median Survival (months),.003,8.9,5.9,PFS (months),.001,49%,22%,RR,P Value,FOLFOX,LV5FU2,de Gramont A et al. J Clin Oncol. 2000;18:2938.,5-Fu相关的临床研究 FOLFOX4 vs LV5FU2,RANDOMIZATION,CPT-11:200 mg/m2 d1 q
8、3 wksOxaliplatin: 85 mg/m2 d1 q 3 wks,CPT-11:125 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks5FU:500 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wksLV: 20 mg/m2/wk x 4 wks, q 6 wks,Oxaliplatin: 85 mg/m2 d1 q 2 wks5-FU:400 IV/600 CI mg/m2 d1, 2 q 2 wksLV:200 mg/m2 d1, 2 q 2 wks,（First-Line Therapy of Advanced CRC）,Metastatic Disease,Bolus S
9、altz Regimen,Infusional FOLFOX-4 Regimen,Wasserman Regimen,Goldberg R et al, JCO, Jan 1, 2004,5-Fu相关的临床研究 NCCTG N9741,N9741: Clinical Efficacy,Goldberg R et al, JCO, Jan 1, 2004,5-Fu相关的临床研究 NCCTG N9741,Post-Trial Treatment,IFL FOLFOX IROX(N=251) (N=259) (N=262)Received post-trial 67% 75% 70%treatmen
10、tOxaliplatin24% 8% 9%Irinotecan25% 60% 32%5-FU 41% 40% 50%,5-Fu相关的临床研究 NCCTG N9741,5-Fu 为CRC治疗的基本药物过去5年新药/方案屡见屡新且疗效不断提高IFL较5FU/LV改进OS (Goldberg, saltz)FOLFOX优于5FU/LV (de Gramont)OS: FOLFOXIFL (NCCTG 9741, Goldberg),CRC传统化疗：总结,氟嘧啶类药物的发展,5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年,5-FU开发,5-FU针剂,非选择性口服5FUFT207,肿瘤选择性口服5F
11、U前体药Futulon,新一代高效肿瘤内激活希罗达,希罗达（能否替代5Fu成为CRC治疗的基本药物？,Intestine,Liver,Xeloda,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,Tumor healthy tissue,Xeloda,CyD,CE,5-DFCR = 5-deoxy-5-fluorocytidine; 5-DFUR = 5-deoxy-5-fluorouridine;CyD = cytidine deaminase; CE = carboxylesterase,希罗达作用机制,Thymidinephosphorylase (TP),Xe
12、loda SA : CRC 1st L,世界范围内获准为MCRC 1st L美国NCCN指南推荐为1st L SA英国NICE 也推荐：费用NCCN: National Comprehensive Cancer NetworkNICE: National Institute of Clinical Excellence,希罗达一线治疗CRC,希罗达单药与5FU比较,希罗达能否替代5Fu成为CRC一线化疗的基本药物？,?,MCRC 1st L : Xeloda vs bolus 5FU/LV,二项欧/美III期国际开放RT: n=1207方案： Xeloda: 1250214/21d vs Ma
13、yo: LV 20bolus 5-FU 425, d l5/28d疗效：,Xeloda,(n=603),5FU/LV,(n=604),PR + CR (%),26(22-30),17(14-20),0.0002,P值,曾AC 21 9 0.05,转移 肝 26 17 肺 33 10 单个 38 24 多个 22 15MTTP(mo) 4.6 4.7MOS(mo) 12.9 12.8,安全性好：5FU常见S/E; FNP S/E住院少；S/E减量少,IRC,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO,Xeloda:减量对疗效影响不
14、显著*,XelodaHR=0.97p=0.78 ,5FU/LVHR=1.12P=NS ,PD危险,PD危险,* A time-dependent Cox regression analysis,PD危险无差别,Paulo M. Et al. J Clin Oncol 19:2282-2292.2001 by ASCO,Xeloda is comparable to infused 5-FU,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 1997;15:808152Khne CH et al. J Clin Oncol 2003;21:3721283Meta-Analysi
15、s Group Cancer. J Clin Oncol 1998;16:30184Twelves C. Eur J Cancer 2002;38(Suppl. 2):S15S20,希罗达一线治疗CRC,希罗达单药优于5FU/LV,希罗达联合用药与5Fu相关方案比较,希罗达能否替代5Fu成为CRC一线联合化疗的基本药物？,?,XELOX (卡培他滨+奥沙利铂)一线治疗转移性结直肠癌临床研究,Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,试验设计 (n=96),奥沙利铂130mg/m2 (2小时静脉
16、输注),Xeloda1,000mg/m2 每天2次,Day,从I期临床试验中推荐的方案 1男性/女性(%) = 64/36; 中位年龄 = 64岁 228%既往接受过(新)辅助治疗,第 1 (pm)15天(am),休息,1,8,15,21,在第22天重复,1 Daz-Rubio E et al. Ann Oncol 2002;13:558652 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,XELOX在所有亚组中都有高反应率,患者(%),806040200,50,总体肝脏肺是否 80806060,
17、转移灶(新)辅助KPS年龄化疗,55,55,61,56,55,60,54,60,53,Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,1 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-20912 Goldberg R et al. J Clin Oncol. 2004; 22:23-303 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847,XELOX的结果足以与FOL
18、FOX4相比,XELOX与FOLFOX4相比更好的安全性,1 Cassidy J, et al. Journal of Clinical Oncology. 2004; 22(11): 2084-20912 Goldberg R et al. J Clin Oncol. 2004; 22:23-303 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:293847,XELOX改善患者的利益,1de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938-472Cassidy J, et al. Journal of Clinical
19、 Oncology. 2004; 22(11): 2084-2091,天数/患者,706050403020100,FOLFOX与5-FU/LV1 FOLFOX1住院天数XELOX2住院天数相比获得的TTP,XELOX: 治疗MCRC高效的一线方案,高效总反应率：55%中位无进展生存期(PFS): 7.7个月中位总生存期(OS): 19.5个月足以与FOLFOX4相比与FOLFOX4相比有更理想的安全性减少中性粒细胞减少症的发生率(7% vs 4247%)比FOLFOX4改善的方便性从而简化方案,XELIRI (卡培他滨+依立替康)一线治疗转移性结直肠癌临床研究,Patt YZ et al. E
20、ur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),US phase II study (n=52),Male/female (%) = 56/44; median age = 58 yearsPrimary tumour = 84% colon, 12% rectum, 4% both14 patients 65 treated at 750/200,Irinotecan 250mg/m2 as a 90-minute i.v. infusion,Xeloda 1,000mg/m2 twice daily,Repeat cycle at day 22,Da
21、y,Day 1 (pm)15 (am),Rest,1,8,15,21,Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304),XELIRI and IFL regimens appear to have similar efficacy,1Patt YZ et al. Eur J Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304);2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);,1Patt YZ et al. Eur J
22、 Cancer 2003;1(Suppl. 5):S93 (Abst 304)2Goldberg R et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:252 (Abst 1009);,XELIRI: favourable safety profile compared with IFL regimens,中位总生存期 (月),反应率,XELIRI,XELOX,FOLFOX4,FOLFIRI,IFL,Xeloda,5-FU/LV,各种结直肠癌一线化疗方案比较 (2),1 Cassidy J et al. J Clin Oncol 2004;22:2084-91; 2
23、Goldberg R et al. J Clin Oncol 2004;22:23-30 3 Patt YZ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:271 (Abst 3602)4 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041-7 5 Custem EV, et al. British Journal of Cancer 2004;90(6):1190-76 Fyfe GA, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; (Abst 3617),月,TTPOS,XELOX (n=96) 1,FO
24、LFOX4(n=267) 2,XELIRI(n=52) 3,IFL(n=264) 2,FOLFIRI(n=145) 4,Xeloda(n=603) 5,5-FU/LV(n=604) 5,各种结直肠癌一线化疗方案比较 (1),IFL+Avastin(n=403) 6,结直肠癌各种化疗方案每周期费用比较,RMB,* 含导管费用,近期进展：口服替代静脉用药,Xeloda 经循证研究，疗效与5-FU/LV方案相同，毒性较低，方便使用。对5-FU耐药者仍有较高疗效。,希罗达一线治疗CRC,希罗达联合方案在疗效及安全性上优于5Fu相关方案,希罗达替代5Fu可以成为CRC一线化疗的基本药物。,是否可以用于辅
25、助化疗？,希罗达单药优于5FU/LV,Xeloda monotherapy: a clear route into the adjuvant setting,Convincing evidence in MCRC (n=1 207) Can it replace 5-FU in the adjuvant setting?Potential benefitsconvenient oral therapyimproved tolerabilitycost savings,Dukes C期结肠癌辅助化疗的X-ACT试验,第一临床终点：无疾病生存率 (DFS)第二临床终点：无复发生存率(RFS)总体生
26、存率耐受性 (NCIC CTG)药物经济学生活质量,未经化疗 Dukes C,手术后 8周,卡培他滨1,250mg/m2 每天二次, d114, q21d n = 1,004,静脉推注5-FU/LV5-FU 425mg/m2 + LV 20mg/m2, d15, q28dn = 983,试验入组19982001,24周,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),病例筛选标准,入选标准年龄1875岁组织学确诊的Dukes C期的结肠癌手术后完全康复 ECOG一般状况评分 1 寿命5年,排除标准远处转移灶既往接受过细胞
27、毒化疗或器官移植临床上明显的心脏疾患严重的肾功能不全中枢神经系统障碍 孕妇或哺乳期的妇女,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),X-ACT两个治疗组患者资料具有很好的可比性,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),1.00.80.60.4,0123456,HR = 0.87 (95% CI: 0.751.00)p=0.0528,3年生存率卡培他滨 (n=1,004)64.2%5-FU/LV (n=983)60.6%,Cassidy
28、 J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),无疾病生存率(DFS)改善的趋势 (ITT),年,评估概率,第3年时的绝对差值：3.6%,优越的无复发生存率(RFS),3年生存率卡培他滨 (n=1,004)65.5%5-FU/LV (n=983)61.9%,0123456,1.00.80.60.4,HR = 0.86 (95% CI: 0.740.99)p=0.0407,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),年,评估概率,第3年时的绝对差值：3.6%,
29、总生存率(OS)改善的趋势 (ITT),0123456,HR = 0.84 (95% CI: 0.691.01)p=0.0706,1.00.80.60.4,3年生存率卡培他滨 (n=1,004)81.3%5-FU/LV (n=983)77.6%,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),年,评估概率,第3年时的绝对差值：3.7%,X-ACT中Mayo组与其它临床试验的结果具有可比性 (Dukes C期, 仅结肠癌),1Haller DG et al. In preparation2Andr T et al. J C
30、lin Oncol 2003;15:28969033IMPACT. Lancet 1995;345:93944,* 数据来源于Kaplan-Meier曲线,DFS的多变量分析确定总体结果,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),卡培他滨的治疗预示DFS, RFS和OS的改善,考虑的因素: 年龄, 性别, 淋巴结, 从手术至随机分组的时间, CEA基线值,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),预后因素的DFS分析,危险比率和 95%
31、 CI,卡培他滨更好,静脉推注5-FU/LV更好,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),治疗持续时间和剂量强度,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),* P0.001 实验室数据,与静脉推注5-FU/LV相比改善的安全性 (所有分级的毒性),治疗相关的不良反应,*,*,*,*,卡培他滨 (n=993)静脉推注5-FU/LV (n=974),*,*,患者 (%),Sc
32、heithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543,% 周期,之前 之后之前之后之前之后,手足综合征 腹泻 口腔粘膜炎,2级3级4级,调整卡培他滨的剂量减少不良反应的再次出现,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),X-ACT: 生活质量的变化 (QLQ C-30),5-FU / LV卡培他滨,100806040200,基值79161725,周 (试验治疗期内),全球健康状况评分,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),X-ACT试验的结论,Cassidy J., et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23(Abst.3509),达到了第一临床终点DFS和OS改善的趋势RFS的显著优势安全性的改善卡培他滨可以在结肠癌的辅助化疗中取代5-FU/LV,基于此临床研究的结果希罗达已向美国及欧洲申请结肠癌辅助治疗的适应症,Q&A,谢谢！,
