第24章 作用于血液及造血器官的药新课件.ppt

《第24章 作用于血液及造血器官的药新课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第24章 作用于血液及造血器官的药新课件.ppt（77页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、第二十九章作用于血液及造血器官的药物 河北北方学院药理教研室,血液凝固过程,附：前激肽释放酶（Pre-K） 激肽释放酶（Ka） 血小板磷脂（PL或PF3） 高分子激肽原（HMWK） 、凝血因子称维生素K依赖性凝血因子。,凝血过程,内源性激活通路,外源性激活通路,共同通路,凝血过程： 各种凝血因子激活 凝血酶原激活复合物-形成 （a-Ca2+ - a )PL 凝血酶原() 凝血酶(a ) 纤维蛋白原 纤维蛋白 引起血栓形成,第一节 抗凝血药,一、 肝素 (Haparin) 来源与化学 1、为硫酸粘多糖;分子量大-约为530KDa，平均分子量为12KDa； 2、具有强酸性，带有大量负电荷； 3、最

2、早是从肝脏中发现、提取的，取名肝素； 4、 现在药用肝素是从动物内脏(肺)中提取; 常用其钠盐即肝素钠; 5、 1mg纯品 = 120U 肝素。,【体内过程】 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。60%集中于血管内皮，能进入胎盘、乳汁。,药理作用(一)抗凝血作用：1、 抗凝机制： (1)肝素的抗凝血作用主要依赖AT-（抗凝血酶III）; 生理情况下, AT-是含有丝氨酸残基蛋白酶的抑制剂;使凝血因子-a、a、a、a、a、 激肽释放酶（Ka）和纤溶酶活性降低的起灭活凝血因子作用的;,但正常情况下, AT-的抗凝血作用很弱;肝素明显增强AT-（抗凝血酶III）的抗凝活性可使其抗凝血

3、作用升高达千倍以上;,肝素的抗凝机制图示： 肝素AT- 肝素- AT- 凝血酶 肝素- AT- - 凝血酶复合物 发挥抗凝作用 -解离- 肝素 AT- - 凝血酶复合物 重新利用 被单核-巨噬细胞系统清除,2、抗凝特点: (1)口服无效; (2)给药途径单一只能静脉给药; (3)与肝素结合的AT- 和多个凝血因子都存在于血液之中; 肝素体内、外均有抗凝作用。 (4)肝素抗凝作用强大; 肝素1U能使1ml血浆不凝; 抗凝作用迅速: 肝素iv 10 min 起效; 但维持时间短: 大约 3-4 hour.,(二)肝素(Haparin)其他作用： 1、降血脂: 释放脂蛋白脂酶,水解甘油三酯; 2、抗

4、动脉粥样硬化: 抑制血管内膜增生; 3、抗血栓: 阻止血小板聚集和释放反应; 4、抗炎： 抑制炎性介质和炎症细胞。,用途 1、防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成 和扩大,对已形成血栓无溶解作用；2、体内、外抗凝：用于心血管手术、体 外循环、血液透析、心导管检查等； 3、DIC（弥漫性血管内凝血）-早期的治疗：防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。 4、防治心肌梗死、脑梗死等术后血栓形成。,肝素不良反应及用药注意 1、 自发性出血： 剂量过大易引起自发性出血， 表现:皮肤、黏膜、关节腔出血，以及伤口的渗血等；预防：定期监测凝血酶时间；处理方法： 停用肝素；应用特效对抗解毒剂鱼精蛋白；,应用特效对抗解毒

5、剂鱼精蛋白： 肝素具有强酸性，带有大量负电荷； 而鱼精蛋白是强碱性蛋白质，带有正电荷； 鱼精蛋白可与肝素结合成稳定的复合物而使肝素灭活； 1mg鱼精蛋白可中和100U肝素。,2、血小板减少： 产生肝素依赖性抗血小板抗体； 3、过敏反应：很少见； 4、骨质疏松: 可能与肝素抑制成骨细胞活性有关。,禁忌症 1、 肝肾功能不全： 因肝素在肝脏代谢，从肾脏排出； 肝肾功能血药浓度易出血； 2、有出血倾向者： 溃疡病、恶性高血压、颅内出血、血友病等; 3、孕妇使用引起:先兆流产、早产和死胎； 因可通过胎盘、乳汁；有报道：可致畸胎。,二、低分子量肝素(LMWH) (一)与普通肝素相比有以下特点： 1、抗凝

6、效能: (1) 低分子量肝素: 分子量小,不能同时结合多个凝血因子，作用靶点单一，抗凝血作用弱;(2) 而肝素作用多个靶点灭活多个凝血因子抗凝血作用强;,2. 抗凝机制:肝素通过AT-灭活凝血因子a、 a、a 时,必须同时与AT-和这些凝血因子结合;而低分子量肝素灭活凝血因子a 时,仅须与AT-结合;,(二) 低分子量肝素优点: 1、低分子量肝素对血小板功能影响小; 2、 出血不良反应较少; 3、生物利用度高;半衰期长，每日用药一次 4、 给药途径多: 可静脉给药 ; 可皮下注射; 代表为依诺肝素。,三、 香豆素类（coumarins）最早发现：败坏黄零陵香草喂牛牛出血而死发现有抗凝作用；口服

7、抗凝血药:华法林（warfarin、苄丙酮香豆素）；双香豆素（dicoumarol）；醋硝香豆素（acenocourmarol、新抗凝）。,体内过程 1、 吸收：口服吸收良好。 2、 分布: (1)血浆蛋白结合率大于99%； (2)不能透过血脑屏障； (3)但能透过胎盘屏障。 3、代谢和排泄: (1)肝脏代谢； (2)肾脏排泄； (3)血浆半衰期较长。,药理作用 1、抗凝机制： (1) VitK的拮抗剂：VitK是在肝内辅助合成凝血因子的必须物质;香豆素类与VitK结构相似,对抗VitK作用; 在肝内抑制VitK转化及反复利用；(2)从而在肝内抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化（活化）即：

8、香豆素类使这些凝血因子处在无活性的前体阶段不能羧化（活化），则无 凝血作用从而起到抗凝血作用；,香豆素类作用机制： 谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a （凝血因子前体） （活性凝血因子) 氢醌型VitK VitK环氧化物 ()香豆素类 VitK 环氧化物还原酶,2、作用特点：（1）口服易吸收,故称为口服抗凝药;（2）香豆素类抑制VitK抑制凝血因子-（凝血酶原）、前体的羧化(活化);这些过程是在肝脏内进行的; 仅体内有抗凝作用; 体外无抗凝作用; (3)华法林和醋硝香豆素的抗凝作用较双香豆素强而快。双香豆素作用缓慢而持久,一天起效;难于应急,常与肝素合用.,与其他药物的相互作用 1、降低其抗凝作

9、用药有： 苯巴比妥、苯妥英钠等肝药酶诱导剂。2、增强其抗凝作用药有： (1)合用保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸时香豆素类应减量； (2)抑制肠道VitK合成的药广谱抗生素。,应用 1、 主要用于防治血栓栓塞性疾病：静脉血栓、肺血栓、心脏瓣膜血栓等； 2、一般与肝素同时-联合使用:,不良反应及用药注意 1、过量易引起自发性出血; 2、特殊对抗剂： (1)可用大量VitK对抗,但作用缓慢; (2)病情较重时,要输新鲜血浆、全血对抗; 其内含有大量有活性的凝血因子。,肝素与香豆素类作用比较： 肝素 华法林（苄丙酮香豆素) Haparin warfarin 用法： 静脉 口服靶点： AT- Vit K （

10、抗凝血酶III）凝血 a、a、a、 a、 （凝血酶原）、因子 a、 Ka和纤溶酶 、解救： 鱼精蛋白 VitK、新鲜血浆、全血途径： 体内、外 体内时间： 快 慢、持久,第二节 纤维蛋白溶解药（溶栓药） 与纤维蛋白溶解抑制药(抗纤溶药)纤维蛋白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药)常用药物: 氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）; 氨甲环酸 （AMCHA）.,纤维蛋白溶解(纤溶)过程： （ 即：纤维蛋白被分解、液化的过程） 纤溶酶原激活物 纤溶酶原纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白原 血栓溶解,一、纤维蛋

11、白溶解药（溶栓药）常用药物：链激酶（streptokinase, SK） 尿激酶（urokinase, UK）。,(一) 溶栓酶 - 链激酶 （streptokinase, SK） 特点: 1、 溶血性链球菌培养液提取; 2、 作用机制 - 间接激活： (1)链激酶(SK)先与内源性的纤溶酶原结合形成链激酶-纤溶酶原复合物； (2)进而再激活纤溶酶原转变为纤溶酶; (3)使纤维蛋白溶解而达到溶栓目的。,3、溶解新近形成的血栓： 主要用于急性动、静脉血栓栓塞性疾病;在血栓形成6 hour内使用效果好;对已经机化的血栓无效， 应及早使用；,4、不良反应:(1) 出血(有严重出血): 机制： 纤溶酶

12、的选择性差对、 等部分凝血因子及正常纤维蛋白也有降解作用； 大剂量可引起纤溶亢进出血；处理： 静注对羧基苄胺（氨甲苯酸）； 同时可补充新鲜血浆或全血；,(二) 溶栓酶 -尿激酶 （urokinase, UK） 1、机制： 直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶， 溶解血栓；,2、无抗原性: 尿激酶（UK）是从人的尿液中分离得到的一种糖蛋白，无抗原性，不引起过敏反应;可用于对(链激酶)SK过敏或耐受的病人。3、对脑部栓塞效果特别好;4、价格昂贵。,(三) 纤维蛋白溶解药（溶栓药）小结： 链激酶(SK)和尿激酶(UK) 的异同点:1、 相同点： (1)促进纤溶酶原激活为纤溶酶，溶解新形成 血栓; (2)用于

13、急性血栓栓塞性疾病; (3)对形成已久并已经机化的血栓无效; (4)主要不良反应为出血。 2、 不同点： (1)SK对纤溶酶原间接作用；UK为直接作用; (2)SK有抗原性、致热性；UK无此特点。,纤维蛋白溶解药（溶栓药）： 第一代溶栓药 : SK; 共同缺点-选择性差： UK; 对病理性、生理性的纤维蛋白都有降解作用；同时也降解部分凝血因子；,第二代溶栓药： 阿尼普酶； 组织型纤溶酶原激活剂(t-PA); 特点: 作用与第一代溶栓药 相似; 选择性高,不良反应少; 半衰期短,给药频繁。,二、纤维蛋白溶解抑制药 (抗纤溶药-止血药)药物: (1) 氨甲苯酸（对羧基苄胺、PAMBA）; (2)氨

14、甲环酸 （AMCHA）;机制： (1)抑制纤溶酶的形成: 能竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶; (2)阻止纤维蛋白溶解，从而发挥止血作用。,第三节 抗血小板药 （一）抑制血小板代谢药1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin，它与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸残基结合使之乙酰化，抑制COX-1活性，从而抑制血小板和血管内膜TXA2的合成。2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin） 使cAMP，PGI2，TXA2合成,（二）

15、阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine 抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。 主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。 同类药：氯吡格雷 clopidogrel,（三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。 水蛭素 hirudin 水蛭素与凝血酶按11结合形成复合物抑制凝血酶的活性抑制血小板的功能；预防术后血栓形成，再阻塞

16、，血液透析等。,（四）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药 血小板膜表面的糖蛋白b/a受体（GPb/a受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。 GPb/a受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。,第四节 促凝血药,- 维生素K,一、 分类：维生素K可分为两种类型：,1、天然型维生素K,K1,K2,2、人工合成维生素K,K3,K4,（脂溶性）,（水溶性）,口服吸收需要胆汁参与,口服吸收不需要胆汁参与,二、 药理作用： 1、 促凝血作用: VitK是谷氨酸羧化酶 的辅酶 VitK参与在肝脏内对这些凝血因子前体的活化;当VitK缺乏时肝

17、脏合成的上述因子无活性导致凝血障碍而出血;2、 镇痛作用VitK3； VitK3可抑制胃肠道平滑肌收缩； 可用于胃肠痉挛等解痉止痛；,VitK参与肝脏合成凝血因子: 谷氨酸羧化酶 、 a、a、a、a （凝血因子前体） （活性凝血因子) 氢醌型VitK VitK环氧化物 VitK 环氧化物还原酶,三、 临床应用： 1、用于VitK缺乏所致的出血: VitK缺乏的原因有： (1)维生素K吸收障碍： 因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病,应选用注射型K1或K3、K4; (2)维生素K合成障碍: 人体主要维生素K来源的肠道细菌缺乏或受抑制;如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,宜选用K1或K2 ；,2

18、、用于低凝血酶原所致的出血: (1)长期大量应用维生素K拮抗剂: 如双香豆素类,水杨酸和敌鼠钠等抑制凝血酶原的活化、合成； (2)肝功能不良凝血酶原的合成能力,四、 不良反应: 1、 维生素K1静注过快可致血管平滑肌扩张面红、出汗、胸闷甚至血压剧降，以肌注为宜 ； 2、维生素K3、K4可致(1)新生儿、早产儿溶血反应、核黄疸:(2)高铁血红蛋白血症: 3. K3 、K4可诱发G6PD(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)缺乏者溶血反应,第五节 抗贫血药贫血概念： 外周血中单位容积内血红蛋白（Hb）浓度、红细胞计数（RBC）低于正常值者。贫血类型： 主要药物 缺铁性贫血： 铁剂 巨幼红细胞性贫血： 叶酸、

19、Vit B12 再生障碍性贫血： 综合疗法引起贫血的原因：造血原料缺乏；造血系统机能异常；,一、 铁 剂 铁(Fe)是维持人体正常造血,所必需的重要的微量元素之一; 当体内用来合成血红素的贮存Fe缺乏 使Hb（血红蛋白）合成减少; 而出现的小细胞低色素性贫血 称为缺铁性贫血; 铁剂作用: 补充体内铁量不足，增加血红蛋白合成，治疗缺铁性贫血。,正常人：生理性损失铁(Fe)1mg/日；正常人对Fe的需求量约1mg/日；而体内储存Fe量很大，约4-5g； 一般不会出现缺铁性贫血；儿童、妇女，特别是孕妇：由于铁需求量增大； 慢性疾病： 例：胃肠疾病、钩虫病等慢性失铁；,制剂类型及选用: (1)口服制剂

20、： 硫酸亚铁片（Fe2+） : 最常用,吸收率高,适用于一般人的轻.中度缺铁性贫血; 枸椽酸铁铵糖浆（Fe3+） : 吸收率低但刺激小,用于不能吞服片剂的小儿。 (2)注射制剂： - 右旋糖酐铁针剂:一般不用，im，皮试；适用重症患者或口服不能耐受或无效者。,硫酸亚铁片（Fe2+）,影响Fe2吸收的因素 1、 促进铁吸收的因素： 酸性物质如胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸等可促进铁盐溶解形成铁离子,促使Fe3 Fe2 ; 2、干扰铁吸收的因素: (1)胃酸缺乏，碱性药 ,多钙高磷酸盐食物; (2)茶叶、鞣酸,可使铁盐沉淀 ; (3)四环素则可和铁络合而相互影响吸收。,同时合用维生素C促进Fe2吸

21、收;,忌茶以免影响Fe2吸收;,【不良反应】1.口服以胃肠反应多见,饭后服可减轻；2.黑便和便秘；3.过量可致中毒: (1).小儿误服1克以上,可引起急性中毒（呕吐、腹泻、休克等）; (2).误服2克以上,便可引起惊厥、死亡; (3).急性中毒： 特殊解毒剂-去铁胺 （铁螯合剂）；去铁胺100mg可中和8.5mg的铁,以减少十二指肠及空肠上段的肠黏膜上皮对铁吸收。,巨幼红细胞性贫血： 是由于DNA(脱氧核糖核酸)合成障碍，所引起的一组大细胞、高色素性贫血； 主要是叶酸和/或维生素B12 缺乏所致； 人体每天约需叶酸50-100g，因此，营养性巨幼红细胞性贫血主要是由于摄入减少：摄入不足，需要增

22、加；吸收不良，利用障碍。,人体每天约需叶酸50-100g；叶酸体内储存量少，不耐热；青菜中含量高，一般不会缺乏。,二、叶 酸 1、叶酸的代谢: (1)体内转化为四氢叶酸作为一碳单位代谢的辅酶,参与嘧啶、嘌呤核苷酸、DNA合成等; 叶酸还原酶 二氢叶酸还原酶 叶酸 二氢叶酸 一碳单位 四氢叶酸 四氢叶酸类衍生物,2、 临床应用: (1)叶酸主要用于巨幼红细胞性贫血疗治；与维生素B12 合用效果更好； (2)缺铁性贫血无效。,三、 维生素B12 （Vitamin B12） (一)概念: 1、为一组含钴的B族维生素总称， (1)吸收需与胃壁细胞分泌的一种“内因子”糖蛋白结合才能在回肠吸收; (2)9

23、0%贮存于肝脏; (3) 排泄： 口服胆道排泄，肝肠循环； 注射，经肾排泄。,2、 动物食物中含量丰富,人体每天需维生素B12约2-5g，甚微,一般不会缺乏;3、 缺乏的主要原因是：营养不良、肠道吸收功能障碍或机体需要量增加。,(二) 临床应用： 1、临床用于治疗贫血： (1)恶性贫血: 以维生素B12 为主，叶酸为辅; (2)巨幼红细胞性贫血: 以叶酸为主，维生素B12为辅; 2、神经系统疾病的辅助治疗: 神经炎、神经萎缩、神经痛; 3、 肝病的辅助治疗:肝炎、肝硬化;(四)不良反应： 过敏反应，甚至休克。,四、造血细胞生长因子,红细胞生成素 erythropoietin，EPO EPO与红

24、系干细胞表面的EPO受体结合细胞内磷酸化和 Ca2+，促进红系干细胞增生和成熟，并促使网织红细胞释放入血。 用于各种原因的贫血，尤慢性肾衰引起者，不良反应少，主要有与红细胞快速增加，血粘度增高有关的高血压、血凝增强等。 临床用为重组人红细胞生成素(epoetin-),粒细胞集落刺激因子 刺激粒细胞集落形成单位，促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释放；增强中性粒细胞趋化和吞噬功能。用于中性粒细胞缺乏症。非格司亭。 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 沙格司亭 用于中性粒细胞缺乏症。,五、血容量扩充药,高分子化合物，维持血浆胶体渗透压、体内消除慢、无抗原性。临床用于治疗休克、输液。右旋糖酐 dex

25、tran 中分子量（7.5万） 右旋糖酐70 低分子量（24万） 右旋糖酐20,40 小分子量（1万） 右旋糖酐10,作用及应用 1.扩充血容量 血浆胶体渗透压，吸收细胞外液的水分进入血管血容量； 2.阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合血液粘滞性； 3.抑制凝血因子 改善微循环。 分子量的多少决定作用时间的长短，中分子量的右旋糖酐扩血容量时间长，低和小分子量的右旋糖酐其分子量较小，易从肾脏排出，作用时间短，用于改善微循环效果好。,主要用于低血容量性休克，也用于防治心梗心绞痛、脑血栓形成、血管闭塞性脉管炎、视网膜动静脉血栓等。不良反应偶见发热、皮疹，严重有血压下降、呼吸困难；禁用于血小板减少、出血性疾病等。,思考：肝素的药理作用，临床应用，主要不良反应及防治？比较肝素与双香豆素的异同点？比较SK与UK的异同点？影响铁剂吸收的因素有哪些？临床如何应用？不良反应是什么？,