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1、,第22章 肾上腺皮质激素类药物井冈山大学医学院药理学教研室授课教师 周细根,肾上腺皮质,盐皮质激素,糖皮质激素,性激素,肾上腺皮质激素 盐皮质激素（球状带）： 醛固酮（aldosterone） 去氧皮质酮 糖皮质激素（束状带）： 氢化可的松 （hydrocortisone) 可的松（cortisone）,第1节 糖 皮 质 激 素类药 (Glucocorticoids, GCs),肾上腺皮质激素的基本结构,构效关系,天然的皮质激素基本结构：类固醇必 需基 团：C3酮基、C4-5双键、C11氧或羟 基、C20 羰基,人工合成的糖皮质激素C1=C2 (泼尼松，泼尼松龙)，或 C6-CH3（甲泼尼
2、松） 抗炎作用、糖代谢 ，水盐代谢作用C9-F，C16-CH3 （地塞米松) 抗炎作用、糖代谢,水盐代谢作用,生理效应 主要影响物质代谢过程1.糖代谢:增加肝糖原、肌糖原含量 并升高血糖。,机制：,但,药物可诱发或加重糖尿病,1)促进糖原异生,2)减慢葡萄糖分解为CO2,3)减少机体组织摄取和利用 葡萄糖,2.蛋白质代谢: 促进蛋白质分解； 抑制蛋白质合成； “负氮平衡”,3.脂肪代谢: .促进脂肪分解 血胆固醇浓度增高 抑制脂肪合成,向心性肥胖,激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪减少 四 肢 消 瘦脂肪重分布于躯干 满月脸水牛背,4.水盐代谢： 弱保钠排钾 高血压 减少钙吸收 低血钙,升糖、解蛋、移
3、脂,【药理作用】,1.1 抗炎特点: 作用强大，对各种原因引起的炎症，对炎症的各个时期均有明显抑制作用,炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状,炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症,利 弊？,“四抗三增”,1.抗炎作用,1.2 抗炎机制: 抑制多种炎症介质的产生与释放 如： LTs、PGs、缓急肽、黏附因子、趋化因 子等,膜磷脂 脂皮素1 PLA2花生四烯酸 LTs PGs,GCs ,血管紧张素转化酶(ACE) 缓激肽 降解 (血管舒张，致痛),GCs 诱导,1.2 抗炎机制: 调节细
4、胞因子的产生,GCs： 抑制致炎细胞因子的基因转录使其产生减少。 促进抗炎细胞因子的基因转录使其增加。,1.2 抗炎机制: 抑制一氧化氮合酶的活性,NO：精氨酸 NOS NO,GCs： 抑制一氧化氮合酶（NOS）的基因表达减少NO生成而发挥抗炎作用。,增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状,1.2 抗炎机制: 收缩血管,GCs： 增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，血管收缩，通透性降低,【药理作用】2.抗过敏、免疫抑制作用1)抑制巨嗜细胞吞噬和处理抗原2)减少参与免疫活动的淋巴细胞,，,3)小剂量时抑制细胞免疫4)大剂量时抑制体液免疫,【药理作用】3.抗毒作用 提高机体对内毒素的耐
5、受力,，,1)稳定溶酶体膜减少内热原的释放2)抑制体温调节中枢对内热原的反应,但 不能防止内毒素的产生， 不能中和内毒素,【药理作用】4.抗休克作用：各种严重休克 中毒性休克,，,1)加强心肌收缩力 2)解除血管痉孪，改善微循环3)稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 (MDF)的形成,【药理作用】 5.血液系统：刺激骨髓造血1)红细胞、血红蛋白含量增加2)血小板浓度增加,3)中性粒细胞增加，但功能降低4)淋巴细胞含量减少,【药理作用】6.增加中枢神经系统兴奋性： 减少-GABA的释放，,，,弊：诱发精神失常，惊厥，癫痫发作,【药理作用】7.消化系统,胃酸、胃蛋白酶分泌增加, 胃粘膜粘液分泌减少，上
6、皮 细胞转换率减低，胃粘膜防卫力削弱,利：提高食欲，促进消化 弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔 ，,作用机制,GCs,GR,靶基因表达增加或减少,1.糖皮质激素受体功能区,C 端：与GCs结合后活化受体中央锌指：与靶基因DNA结合部位N 端：活化或抑制基因转录,2.糖皮质激素受体的激活 GR Hsp90（胞浆、无活性）,GCs ,GCsGR,Hsp90 等（可重新利用）,(活性型),进入胞核 与靶基因启动子（promoter）序 列的正性糖皮质激素反应成分或 负性糖皮质激素反应成分结合。,基因转录或蛋 白 或（细胞因子，炎症介质NOS),临床应用 1.替代疗法 1）慢性肾上腺皮质功能不全 原
7、发性皮质功能不全（addison病）： 继发性皮质功能不全： 小剂量替代疗法 2）急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺 危象）,肾上腺次全切除术后，肾上腺结核等,垂体功能低下,2.严重感染或炎症 1）严重急性感染：爆发性流行性脑膜炎， 中毒性肺炎，急性粟粒性肺结核等 2）防止某些炎症后遗症：心，眼，关节等, 足量有效的抗生素控制感染为主要措施 联用皮质激素以控制症状度过危险期 采用大剂量突击疗法 先停激素，后停抗生素 病毒、真菌感染一般不用,3.自身免疫性疾病或过敏性疾病 1）自身免疫性疾病 2）过敏性疾病 3）异体器官移植术后排斥反应,系慢性病，因此必需应用时才用 起始剂量要足，后渐减量至最小维持
8、量， 并长期治疗 主张应用中效类药，以便减量或改用隔 日疗法,肾上腺受体激动药、抗组胺药为主，皮质激素类药为辅,4.抗休克治疗1）感染中毒性休克：常选用 与抗生素联合应用 及早短时间突击大剂量应用2）过敏性休克 次选，与首选药肾上腺素合用3）心源性休克、低血容量性休克 对因治疗后，可合用大量GCs,5.血液病:急性淋巴细胞性白血病， 再生障碍性贫血，血小板减少症等,6.局部应用:病变局限的皮肤病（缓解瘙 痒症状）；眼病, 慎用于脸部：可致皮肤萎缩， 毛细血管扩张,不良反应 1. 长期大量应用引起的不良反应1)类肾上腺皮质功能亢进综合症(类cushing 综合症),水盐代谢紊乱留钠排钾高血压,低
9、血钾,浮肿,脂肪代谢紊乱高脂血症动脉粥样硬化 满月脸，水牛背，向心性肥胖,糖代谢紊乱血糖升高，糖尿,蛋白质代谢紊乱皮肤变薄,紫纹,肌无力, 骨质疏松,糖皮质激素长期大量应用所致不良反应,2)诱发或加重感染,3)消化系统并发症:诱发或加剧胃、十二指肠溃疡，甚至溃疡出血及穿孔，肥胖及脂肪肝,4)中枢神经系统：精神失常,5)眼部并发症：眼内压升高，白内障,2.停药反应 1）医源性肾上腺皮质功能不全： 甚至肾上腺危象, 不可骤然停药，应缓慢减量至最小维持量。 采用隔日疗法减少对腺垂体的抑制作用。 停药后如发生应激情况，及时补充GCs预防肾上腺危象的发生。,下丘脑,垂体前叶,肾上腺,外周作用,CRF,A
10、CTH,GCS,长负反馈,短负反馈,2.停药反应 2）反跳现象及停药症状,因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。甚至出现一些新的症状。,适应证与禁忌证同时并存时，怎么办？,禁忌证,精神病和癫痫， 活动性消化性溃疡， 新近胃肠吻合术， 骨折，创伤修复期， 严重高血压， 糖尿病，孕妇， 抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。,合理用药1.小剂量替代疗法：氢化可的松， 10-20mg/日2.大剂量突击疗法：氢化可的松，1g/日，疗程小于3天3.一般剂量长期疗法：泼尼松，足量减 量维持量4.隔日疗法：长期治疗中，将GCs类药两日所需总剂量在隔日早晨一次给予5.局部用药,药物,氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可 口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、 滴眼液等。泼尼松（强的松）：人工合成，中效类， 有片剂、注 射剂泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易 吸收，可静脉注射和滴住。地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给 药多用于危重病人。,丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入， 用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。 氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂， 洗剂,药物,
