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1、作用于血液与造血系统药物,菏泽市立医院 孙国栋,血液,内源性凝血系统(Intrinsic),外源性凝血系统(Extrinsic),血液凝固的机制,图1 血凝过程,肝素,-,Vit.K,(抗凝血酶III ),+,凝血因子和同义名,抗凝血药和促凝血药通过影响上述凝血过程中某些因子而发挥作用。,抗凝系统的作用,血浆中最重要的抗凝物质是抗凝血酶 (antithrombin)和肝素，它们的作用约占血浆全部抗凝血酶活性的75%。凝血过程是一系列酶促反应链，其中主链是一系列丝氨酸蛋白酶的作用。组成抗凝系统的一类物质是血浆中存在的多种丝氨酸蛋白酶抑制物。,纤维蛋白溶解系统,纤维蛋白和纤维蛋白溶解两个系统调节和
2、限定这一过程。纤溶酶通过降解纤维蛋白而限制血栓增大和溶解血栓。尿激酶(urokinase,UK)链激酶(streptokinase,SK)组织型纤溶酶原激活因子(tissuestype plasminogen activator,tpA),第一节 抗凝血药一、体内、外抗凝血药肝素,肝 素,【药理作用】体内、体外均有强大抗凝作用。静脉注射后，抗凝作用立即发生，可使多种凝血因子灭活。这一作用依赖于抗凝血酶（AT- ）。,肝素的抗凝机制,1.与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力。 丝氨酸蛋白酶：a a a a a,-a,-a,肝素,AT是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂。它与凝血酶通过精氨酸
3、-丝氨酸肽键相结合。形成AT-凝血酶复合物而使酶灭活。肝素可加速这一反应达千倍以上。肝素与AT所含的赖氨酸结合后引起AT构象改变，使AT所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。一旦肝素-AT凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT结合而被反复利用。 AT-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。,其他作用,降脂作用，因它能使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停药后会引起“反跳”，使血脂回升。抗炎作用抑制血管平滑肌细胞增生抑制血小板聚集,临床应用,1.血栓栓塞性疾病 防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。2.弥漫性血管内凝血（DIC
4、） 应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,【不良反应】,自发性出血。解救鱼精蛋白（protamine）, 部分病人应用肝素214天期间可出现血小板缺乏，与肝素引起血小板聚集作用有关。肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。肝、肾功能不全、有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇都禁用。,低分子量肝素low molecular weight heparin,LMWH,抗凝特点： 1.选择性抗Xa作用强，（LMWH抗凝血因子
5、Xa 活性/抗凝血酶活性比值为1.54，普通肝素为1左右），抗血栓作用与出血作用分离，临床应用中并发出血少。 2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。 3.对血小板功能影响小，不引起血小板减少。,在临床应用中的特点：,1.抗凝剂量易掌握，个体差异小； 2.一般不需实验室检测抗凝活性； 3.毒性小，安全； 4.作用时间长，皮下注射只需每日一次； 5.可用于门诊患者。,二、体内抗凝血药香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素（dicoumarol）、华法林（warfarin,苄丙酮香豆素）和醋硝香豆素（a
6、cenocoumarol,新抗凝）等。它们的药理作用相同。,香豆素类的药理作用,香豆素类只在体内发挥强大抗凝作用，体外无效，且起效缓慢，即使静注给药也不能加速其作用。 是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。 对已形成的上述活性因子无抑制作用。,香豆素类的临床应用,防治血栓栓塞性疾病 心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞 心瓣膜病术后常规抗凝 髋关节术后 预防复发性血栓栓塞性疾病 优点：口服有效，价格低廉，作用时间较长。 缺点：奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始12日内常与肝素合并应用。 用
7、药期间应将凝血酶原时间维持在1824秒。,【不良反应】,剂量应根据凝血酶原时间控制在1824秒（正常值12秒）进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。禁忌证同肝素。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。,三、体外抗凝血药枸橼酸钠（sodium citrate）,枸橼酸钠只用于体外抗凝血，其机制为枸橼酸离子络合血中的钙离子，形成可溶性的枸橼酸钙络合物，降低了血中的钙离子浓度而起到抗凝血作用。仅用于体外血液保存，一般每100ml全血中加入10ml 2.5%输血用枸橼酸钠注射剂。临床上如输血超过1000ml，可引起低血钙，导致手足抽搐，甚至引发心功能不全，应静脉注射钙剂给以对抗
8、,肝素、香豆素类、枸橼酸钠的抗凝作用对比,肝素 香豆素类 枸橼酸钠 机制 激活抗凝血酶； 抑制过氧化物酶， 络合血液中 抗血小板 拮抗维生素K Ca2+ 特点 快、强；体内外均 缓慢、持久；体内 仅用于体外 有效；口服无效 有效，体外无效 用途 血栓栓塞性疾病、 血栓栓塞性疾病 间接输血 DIC早期、体外循环 不良反应 自发性出血、过敏 自发性出血、 心功能不全、 反应、骨质疏松等 胎儿畸形 血压下降等 解救药 鱼精蛋白 维生素K 钙盐,华 法 林 warfarin药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢
9、醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,2、作用特点：（1）口服易吸收,故有口服抗凝药称；（2）仅体内有抗凝作用；（3）作用缓慢而持久,对已形成的凝 血因子无效,需待原有凝血因子 耗竭后方显效。（4）华法林和新抗凝的作用较双香豆 素强而快。【应用】防治血栓栓塞性疾病。【不良反应】过量易引起自发性出血， 特殊对抗剂：VitK。,【与其他药物的相互作用】1.降低其抗凝作用药有：苯巴比妥、 苯妥英钠等肝药酶诱导剂。2.增强其抗凝作用药有： （1）能置换其与血浆蛋白结合的药： 保泰松、消炎痛、乙酰水杨酸。 （2）抑制肠道VitK合成的药：广谱 抗生素。,第二节 抗
10、血小板药阿 司 匹 林 aspirim药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用: 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,前列腺素类:前列环素(Prostacyclin，PGI2)依 前 列 醇 epoprostanol, PGI2(人工合成)药理作用 1. 强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管,腺苷酸环化酶,PGI2,( + ),依前列醇,体内过程 给药途径 静脉给药 t 1/2 3min
11、临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等 2. 胃肠道反应,2.TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体拮抗剂,TXA2合成酶抑制剂,TXA2受体阻断药,伐哌前列素(vapiprost),利多格雷(ricogrel),吡考他胺(picotamide),达唑氧苯(dazoxiben),ifetroban,3.增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫,双嘧达莫（潘生丁）dipyridamole药理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药 机制： 1. 增加血小板内cAMP浓度 2. 增加PGI2活性
12、3. 抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶,cAMP,5-AMP,磷酸二酯酶,双嘧达莫,(),双嘧达莫,体内过程 给药途径 口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率 91%-99 生物利用度 27%-59 达峰时间 1-3h 代谢 肝脏 t1/2 10-12h 排泄 胆汁,双嘧达莫,临床应用心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用不良反应 1. 胃肠道反应 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等 3. 诱发心绞痛,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP5-AMP,腺苷酸环化
13、酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,（）,（）,（）,特异性抑制ADP活化血小板的药物噻 氯 匹 定 ticlopidine药理作用 抗血小板聚集作用 机制： 1. 抑制ADP诱导的血小板糖蛋白受体（GPIIb/IIIa）上纤维蛋白原结合位的暴露 2. 抑制ADP诱导的a颗粒分泌 3. 拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制,噻氯匹定,体内过程 给药途径 口服 t1/2 8-12h 排泄 肾临床应用 血栓栓塞性疾病及糖尿病性视网膜病不良反应 1. 中性粒细胞减少（2.4）（用药3个月内定期检查血象） 2. 腹泻（20%） 2. 轻度出血、皮疹、肝毒性,基因重组水蛭素 （Lepirudin) 对凝血酶具有高
14、度亲和力，是目前最强的凝血酶直接、特异性抑制药。,水蛭素的药理作用,水蛭素与肝素比较有以下优点： 1.抗凝血作用不需要血浆中AT的存在，与凝血酶按1：1紧密结合形成复合物，使凝血酶灭活 ； 2.不引起外周血液中血小板减少； 3.与肝素抗血栓效力相当时，起抗凝作用远较肝素弱，故出血不良反应少。 4.抗血栓作用强。,水蛭素的临床应用,水蛭素用于急性心肌梗死溶栓治疗的辅助用药以预防冠脉再闭塞，动脉和静脉血栓性疾病的防治、血管成形术、DIC、血液透析的抗凝治疗。也可作为AT缺乏症和血小板减少症的抗凝剂。 水蛭素的不良反应 少见，高剂量可引起出血。,(三) 血小板GPIIb/IIIa受体阻断药阿 伯 西
15、 马 abciximab药理作用 抗血小板聚集 血小板GPIIb/IIIa的人、鼠嵌合单克隆抗体 机制：阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（RGD）药理作用 抗血小板聚集 机制：抑制纤维蛋白原与GPIIb/IIIa结合,第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,纤维蛋白溶解与抗纤溶 概念:纤维蛋白在水解酶的作用下溶解的过程。 意义:使血液经常保持液态,血流通畅,防血栓形成。 过程: ,_,激 活 物血管激活物组织激活物依赖因子激活物,抑 制 物抗活化素抗
16、纤溶酶,纤 溶 酶,纤溶酶原,纤维蛋白(纤维蛋白原),纤维蛋白降解产物,_,+,+,+,一、纤溶酶原激活药链 激 酶 streptokinase药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶,链激酶 谷氨酸纤溶酶 链激酶纤溶酶原复合物,链激酶纤溶酶复合物,构象改变而自身催化,纤维蛋白表面的纤溶酶,（）,纤维蛋白 溶解产物,（）,链激酶,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 23min临床应用血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、静脉血栓形成、肺栓塞、动脉血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等不良反应 1. 出血 2. 过敏反应,尿 激 酶 Urokinase药理作用 溶栓 直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶
17、酶原 纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或 裂解产物 血液中的纤维蛋白原,（）,尿激酶,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 16min临床应用 血栓栓塞性疾病不良反应 出血但较链激酶轻，无过敏反应,组织型纤溶酶原激活药Tissure type plasminogen activator, t-PA 药理作用 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 5-10min临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应 出血；过敏反应；低血压,第四节 促凝血药一、促凝血物质生成药维生素K,来源及性质 天然 K1：植物、谷类 脂溶性 K2：肠道细菌合成 (吸收需
18、胆汁) 人工合成 K3 水溶性 K4 (吸收不需胆汁)用途 维生素K缺乏所引起的出血,梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻新生儿出血长期应用广谱抗生素香豆素类、水杨酸类过量所致出血,维 生 素 K,缓解平滑肌痉挛性疼痛，如胆石症、胆绞痛、胆道蛔虫性绞痛,维生素K与香豆素类的作用机制,、 、因子 氢醌型 氧化型谷胱甘肽 谷氨酸 VitK (GSSG) 香豆素类 (-) 羧化酶 过氧化物还原酶 、因子 VitK 还原型谷胱甘肽 -羧基谷氨酸 环氧化物 (2GSH),二、抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸（PAMBA）,药理作用 机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子，阻止纤溶酶原变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解，而起到止血
19、作用临床应用 只用于纤维蛋白溶解亢进所引起的出血，如肝、胰、肺、前列腺、甲状腺、子宫等手术后的出血，因这些脏器中存有较大量的组织纤溶酶原激活因子。对非纤维蛋白溶解亢进所引起的出血无效，如外伤出血。,过量可引起血栓形成，诱发心肌梗死,凝血酶原复合物prothrombin complex concentrate药理作用 促进凝血 含凝血因子II, VII, IX, X及少量其他血浆蛋白临床应用 乙型血友病；肝脏疾病；出血（香豆素类过量及维生素K依赖凝血因子缺乏）不良反应 发热、畏寒等过敏反应，有传播乙肝和其他血源性疾病可能,三、促血小板生成药酚磺乙胺（etamsylate）,又叫止血敏，其止血机制
20、为：1.促进血小板增生，增强其黏附性和聚集性，并促进血小板释放凝血活性物质；2.增强毛细血管抵抗力，降低其通透性。临床用于防止手术前后出血、内脏皮肤出血、血小板减少性紫瘢。,四、作用于血管的促凝血药垂体后叶素（pituitrin）,垂体后叶素,肺小A,肠系膜小A,肺咯血,食管下端v曲张出血,高血压、冠心病、心功能不全、肺源性心脏病患者禁用,（ADH）,第五节 抗贫血药铁 剂 铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血、吸收不良、机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。常用的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸
21、铁铵和右旋糖酐铁等。,铁制剂,表 正常人每日铁需要量,体内过程 吸收 口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收，受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质（果糖、半胱氨酸等）促进铁的吸收；胃酸缺乏等妨碍铁的吸收。成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁1015mg即可。 转运 亚铁吸收入血后，氧化为高铁，与血浆中转铁蛋白结合，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。,体内过程 分布与贮存 肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转
22、铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的6070%。 排泄 红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。,临床应用 缺铁性贫血 口服铁剂后510天网织红细胞开始上升，10 14天达高峰，其后开始下降，2周后血红蛋白开始上升，平均2个月恢复。为了预防复发，必须补足贮存铁，即血红蛋白正常后减半继续服药23月，6个月时可复治34周。,临床应用 口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，是首选铁剂。 枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。 注射铁剂是右
23、旋糖酐铁，不良反应多，应掌握适应症： 1）口服有严重胃肠反应者 2）慢性腹泻或有胃肠手术史影响铁的吸收者 3）由于妊娠晚期伴有严重贫血需要迅速纠正贫血者。,不良反应 1.口服铁剂对胃肠有刺激性。 2.便秘，粪便呈褐黑色。 3.长期服用铁剂引起慢性中毒。 4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。 5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。 急救措施：早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。,叶酸和维生素B12,叶酸广泛存在于动植物性食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶
24、、蛋黄中，他们的作用相辅相成。,药理作用,嘌呤核苷酸的从头合成从尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）合成胸嘧啶脱氧核苷酸（dTMP）促进某些氨基酸的互变,三羧酸循环,药理作用,当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，其中最为明显的是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使血细胞RNA：DNA比率增高，出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。,临床应用,叶酸和维生素B12的作用都是参与核酸的合成，所以都可用于巨幼红细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。对叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用叶酸治疗有效，维生素B1
25、2疗效不佳。 对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素B12治疗较好。 某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。,第六节 促进白细胞生成药 用于促进白细胞增生的药物,主要为骨髓造血因子。人体至少有四种不同的集落刺激因子： 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF） 多向祖细胞集落刺激因子（multi-CSF，即IL-3） 目前临床应用的是G-CSF（惠尔血）GM-CSF（生白能）,药理作用,G-CSF作
26、用于骨髓中的粒细胞系造血干细胞，促使其向中性粒细胞分化和增殖，对淋巴细胞、血小板、红细胞无影响。 GM-CSF主要促使单核细胞和粒细胞的成熟，对红细胞影响小。,临床应用,主要用于恶性肿瘤化疗及放疗所致的造血抑制，或超常剂量所致毒性反应，治疗粒细胞缺乏症及其相关疾病；骨髓发育不良症。 GM-CSF可用于霍奇金病，非霍奇金病或急性成人淋巴细胞白血病进行自体骨髓移植时。,第七节 血容量扩充剂,大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充剂。对血容量扩充剂的基本要求是：具有一定的胶体渗透压，在一段时间内维持
27、血容量排泄较慢，但又不在体内长期蓄积无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。 目前最常用的是右旋糖酐。,右旋糖酐,1.中分子右旋糖酐 即右旋糖酐70，扩血容量和抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。2.低分子右旋糖酐 即右旋糖酐40，能提高血浆胶体渗透压，扩充血容量,维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗透性利尿的作用。 3.小分子右旋糖酐 即右旋糖酐10，作用同右旋糖酐40，改善微循环作用强。,临床应用,主要用于抗休克。中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、DIC，也可用于血栓性静脉炎，闭塞性脉管炎，脑血管栓塞。,不良反应,偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注，并严密观察510分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。禁用于出血性疾病和血小板减少症患者。,思考题,1、试比较肝素与双香豆素类的作用、应用的异同点？2、试述维生素K的药理作用、临床应用和不良反应？,
