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1、第五章、制药工艺用水的生产技术,知识目标 熟悉纯化水、 注射用水的定义、质量要求、制备原理和方法 了解电渗析法、反渗透法制备 纯化水的原理,学习目标,能力目标 能制备制药用水并进行质量检查,适用的岗位群,液体制剂,水 针,滴眼剂,输 液,内 容 简 介,制药用水概述 原水预处理 纯化水的生产技术与设备 注射用水的生产技术与设备 日常监测,第一节 制药用水分类,制药用水的种类,饮用水,1,制药用水分类1）饮用水：自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，国家标准GB5749-85生活饮用水卫生标准。 不能直接用作制剂的制备或试验用水。2）纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法
2、制得的制药用的水、不含任何附加剂。 A 用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水又称去离子水。 B 用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水又称蒸馏水。可作普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂配制。,制药用水分类3）注射用水：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。 可作为配制注射剂用的溶剂。4）灭菌注射用水：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。 用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,制药用水用途及水质要求1、饮用水：符合生活饮用水水质卫生标准（GB5749-85）1）纯化水、医用水的原料 2）设备、容器、口服剂瓶子初洗 3）化学合成
3、初始阶段用水 4）中药材、饮片清洗、浸润和提取,2、纯水：符合中华人民共和国药典纯化水质量标准 1）.制备注射用水（纯蒸汽）的水源 2）.非无菌药品直接接触药品设备、器具和包装材料最后洗涤水 3）.注射剂、无菌药品瓶子的初洗 4）.非无菌药品的配料，口服剂配料，洗瓶 5）.非无菌药品原料精制,3、注射用水:符合中华人民共和国药典注射用水质量标准 1）注射剂，无菌冲洗剂配料和溶剂 2）注射剂，无菌冲洗剂配料和溶剂最后洗瓶水 3）非无菌原料药精制 4）无菌产品及原料药直接接触药品包装材料最后精洗用水,4、灭菌注射用水：中华人民共和国药典注射用水质量标准 注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的溶剂5、纯蒸汽
4、：纯蒸汽冷凝水应符合中国药典注射用水标准1）需进入无菌作业区物料、容器、设备、无菌衣或其他物品2）培养基的湿热灭菌,第二节 原水预处理,原水预处理的工序： 原水絮凝机械过滤精密过滤饮用水一、凝聚法 加入絮凝剂如明矾、硫酸铝、碱式氯化铝，使水中的胶体微粒凝聚成絮状沉淀，除去部分铁、锰、氟和有机物。,水源,饮用水：已净化，可直接制备纯化水和注射用水,天然水：井水、河水等天然水，称为原水,根据水质采用适宜的方法进行净化处理.,1、明矾KAl(SO4)212H2O 在水中水解或与碳酸盐作用，生成氢氧化铝胶体。该胶体有较强吸附作用，促使水中悬浮物及微生物聚集成沉淀而除去。明矾的用量一般为0.01-0.2
5、g/L。,2、Al2(SO4)318H2O硫酸铝加入水中，水溶液呈弱酸性，不利于硫酸铝水解，用碱（NaOH或石灰石）调节pH至中性，促使水解反应进行。硫酸铝的用量一般为0.075-0.15g/L。3、碱式氯化铝无机离子凝聚剂，在水中以络合离子形式存在，带大量正电荷，能吸附带负电荷的胶粒形成稳定絮状沉淀，除去水中悬浮物和微生物。适用pH6.5-7.5，用量一般为0.05-0.1g/L。,二、吸附过滤法 采用有吸附性能的物质作滤材，通过过滤除去原水中悬浮性杂质及少量微生物的方法。 石英砂滤器: 可滤除悬浮物、机械杂质等较大固体物质，降低水浊度； 活性炭滤器: 可吸附有机物、余氯、胶体等杂质，降低色
6、度和浊度； 细过滤器: 除去5m以上的细小微粒； 砂滤棒: 原水中所含的有机物、微生物杂质较少，可采用该法。,垂熔玻璃滤器,砂滤棒,微孔滤膜滤器,板框压滤机,钛滤器,三、其他水处理方法软化工序：适用于原水硬度高初级脱盐：适用于原水含盐量高时，可用电渗析法和反渗析法脱气：适用于CO2含量较高的原水原水中灭菌处理：适用于菌群含量超标的原水，可用紫外杀菌,四、原水质量检查色度无异色，不超过15度浊度不超过3度臭气无异臭、异味PH值6.58.5比电阻1000.cm氧化物1000mg/L卫生学杂菌数100个/ml，大肠菌群数3个/L,消毒技术,1）饮用水处理历史两项成果：过滤技术与加氯消毒（漂白粉即次氯
7、酸钙）2）化学消毒：如氯，次氯酸钠，大蒜等。3）物理消毒：紫外线消毒：紫外线光谱的能量为细菌重要组成部分核酸吸收，使核酸结构受到破坏。波长254nm紫外线杀伤力最强。波长185nm紫外线将水中微量有机物氧化分解。臭氧消毒：臭氧分解时释放出新生态氧O，具有极强氧化能力，对微生物如病毒，芽孢有很强杀伤力；臭氧渗入细胞壁破坏细菌有链状结构致细胞死亡。,第三节 纯化水,1、任务：去除水中的溶解离子，有机物，微粒，细菌，溶解氧（溶解气体）和二氧化硅等六类杂质。2、特点：1)系统中越来越多采用消毒 / 灭菌设施； 2)传统的送水管路演变为循环管路。 3、制备：去离子器、反渗透装置、蒸馏水机。4、纯化水工艺
8、,纯化水系指以饮用水为水源，主要有去离子水和蒸馏水。 去离子水采用的方法包括离子交换法、电渗析法、反渗透法制得供药用的水。 蒸馏水是采用蒸馏法制备的纯化水。,一、纯化水工艺,预 处 理 制 备1) 原水符合饮用水标准。 2) 多介质过滤器及软水器能反冲、再生、排放。 3) 活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还可用蒸汽消毒。 4) 紫外线用316L不锈钢材料，石英灯罩可拆卸。 5) 混合床能去除阴、阳离子，对去除热源无用。6) 预处理:混凝,沉淀和沉清,过滤,消毒和氧化,吸附等。,二、纯化水工艺过程设备及技术,机械过滤器(压力式过滤器),纯水制备的前期预处理、水净化系统重要部分
9、.分类(过滤介质):多介质过滤器、活性炭过滤器、锰砂过滤器. 多介质过滤器: 介质是石英砂、无烟煤，滤除悬浮物、机械杂质、有机物等。活性炭过滤器: 介质是活性碳、是吸附、去除水中的色素、有机物、余氯、胶体、色素、微生物等。锰砂过滤器: 介质是锰砂，主要去除水中的二价铁离子。,多介质过滤器,（1）原理：以成层状的无烟煤、砂、细碎石榴石或其他材料为床层，顶(轻,粗品材料)，底(重,细材料)。较大的颗粒在顶层去除，较小的颗粒在较深处去除。（2）特点：去除大颗粒悬浮物，满足深层净化的水质要求。滤料经过反洗可多次使用，使用寿命长等。（3）范围：水处理除浊、软化水、电渗析、反渗透的预处理，也可用于地表水、
10、地下水的除泥沙等。（4）类型：可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。,机械过滤器1.坚硬的砂2.细碎石榴石3.支撑石子,活性碳过滤器,活性炭:以煤，木炭或果核为原料以焦油为粘合剂制成颗粒状吸附过滤材料。,活性炭吸附剂的性质 其表面积越大，吸附能力就越强； 活性炭是非极性分子，易于吸附非极性或极性很低的吸附质；活性炭吸附剂颗粒的大小，细孔的构造和分布情况以及表面化学性质等对吸附也有很大的影响。,吸附质的性质 取决于其溶解度、表面自由能、极性、吸附质分子的大小和不饱和度、附质的浓度等。,废水PH值 活性炭一般在酸性溶液中比在碱性溶液
11、中有较高的吸附率。 PH值会对吸附质在水中存在的状态及溶 解度等产生影响，从而影响吸附效果。,多功能铁锰过滤器,（1）原理：利用锰砂的催化作用，使水中的三价铁离子在其表面形成含有结晶水的活性氧化膜，以达到降低水中铁离子含量。（2）特点：可去除铁、锰及多种有害金属，去除率高达90%，可直接将高含铁地下水处理成饮用水，也可用于脱色、除臭、除味等。（3）范围：广泛应用于食品、饮料、医药、电子和火力发电等行业给水的净化中。（4）类型：控制类型可分为手动型和全自动型。按罐体材质可分为玻璃钢罐、碳钢罐、不锈钢罐，罐内壁可做内涂环氧涂层或衬胶防腐。,膜分离技术在水处理中的应用,1)水是生命中最重要的物质之一
12、，每一张口都渴望洁净水。膜是饮用水净化和纯化的最佳手段，反渗透是海水淡化和苦咸水淡化最经济方法。 2)污水是重要潜在水资源，膜技术既回收了资源，也保护了环境。 3)21世纪初，我国膜工业在饮用水、工业用水和废水处理方面产值达10亿。在低渗透油田回注水处理市场亦在10亿以上。 4)膜可除水中病菌、病毒、热源、胶体等有害物质，又可透析有益的无机盐，广泛用于牛奶脱脂、果汁浓缩、黄酒纯化、白酒陈化、啤酒除菌、味精提纯 、蔗糠脱色、氨基酸浓缩、酱油除菌等生产中，以及医疗针剂水、输液水、洗瓶水、外科手术洗洁水制备。它克服了蒸馏水中含有细菌尸体的缺点。 5)膜技术正改善着工作和居住环境，把我们的生活带入一个
13、更新时代。,膜分离技术选用,0.001,0.01,0.1,1,10,100,um,离子,高聚物,微粒,细粒,粗粒,颗粒大小,分离方法,微 滤,常规过滤,超 滤,反渗透,电渗析,糖,病毒,胶体物质,溶解盐,热源,细菌,光学纤维观察,肉眼可见,各种去除颗粒直径及对应分离工艺,精密过滤器,1）采用新型聚丙烯为滤材，根据不同精度过滤孔径，截留不同粒径的微粒，从而达到过滤的目的。2）滤材可分为线绕滤芯、熔喷滤芯、烧结滤管等，滤材不同，过滤孔径也各不相同，是介于砂滤与超滤之间的一种过滤，孔径一般在0.01-120m范围，精密过滤器可去除水中的悬浮物、胶体物质等。 3）广泛应用于食品、医药、电子、化学、石油
14、等工业预处理工艺中。具过滤精度高、过滤阻力小，水通量大、耐酸碱等特点。,超滤、微滤,1）超滤和微滤属于压力推动的膜工艺，填补了反渗透与普通过滤间的空隙。实现大小分子间的分离，浓缩或净化目的。2）超滤微孔直径处于0.005-1m范围,可单独使用也可结合使用，适用于分离、浓缩、净化为目的的各种工艺中。可用于电子、医药、食品等工业用纯水、超纯水制备的预处理；饮料、矿泉水、饮用水的净化除菌；酒类、醋、酱油等调料的澄清过滤。3）微滤膜微孔直径处于0.1-10m范围。操作压力一般小于0.3MPa。有板式过滤器,管式过滤器,摺叠式过滤器.4）微滤一般在纯水、高纯水工艺的终端处理，截留水中的细小微粒、细菌，也
15、可用于呼吸器的滤材。,一）、离子交换法二）、电渗析法三）、反渗透法四）、其他方法,三、纯化水的生产方法,电渗析法是一种利用电能来进行的膜分离技术，这种设备是在外加直流电场的作用下，利用阴离子交换膜和阳离子交换膜的选择透过性，使溶液中的阴阳离子发生迁移而分离，从而达到除盐或浓缩的过程。,一、电渗析法,当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜制纯化水，但可采 用电渗析法处理。这种设备由于其能耗低、产水量大、脱盐率高、稳定性强等特点。广泛应用于医药、电子、化工、食品、硬水软化、海水淡化等方面。 我国始于50年代。,原理：将阳离子交换膜(树脂)装在阴极端，显示负电场；阴离子交换膜(树脂)装在
16、阳极端，显示正电场。在电场作用下，负离子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而去除水中的电解质而得纯化水。,离子交换法，就是将水连续通过离子交换树脂，除去水中阴、阳离子的方法，同时对细菌、热原也有一定的清除作用。,二、离子交换法,1、离子交换法原理,饮用水中的阴、阳离子分别与两种树脂上的极性基团发生交换而被除去。例如使组成水质硬度的钙镁离子，与离子交换剂中的钠离子或氢离子进行交换，钙镁离子被钠或氢离子所取代，从而获得水质软化的效果。,2、离子交换树脂的类型 我国医药生产中，常用的树脂有两种: 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂,离子交换,1)软化及除盐1.钠型阳
17、离子软化:2RNa+MgCl2 R2Mg+2NaCl2.氢型阳离子: RH+NaCl RNa+HCl3.氢氧型阴离子: ROH+HCl RCl+H2O4.混合床除盐: RH+ROH+NaCl RNa+RCl+H2O2)再生1.钠型阳离子: R2Mg+2NaCl 2RNa+MgCl2 2.氢型阳离子: RNa+HCl RH+NaCl 3.氢氧型阴离子: RCl+NaOH ROH+NaCl,3、离子交换柱的结构,产水量为5m3/h以下时，柱高与 柱径之比为510：1；产水量较大时，柱高与柱径之比 为25：1；离子交换柱的运行操作包括制水、 反洗、再生、正洗等四个步骤。,4、离子交换法制备纯化水工艺
18、,（1）离子交换柱的组合单床：柱内只放一种树脂。复合床：一阳树脂柱与一阴树脂柱串联而成。混床：阴阳离子树脂以一定的比例混合均匀装入同一柱内，阴阳离子树脂按2：1的比例混合放置,联合床：复合床与混合床串联组成，出水质量高。,（2）离子交换法制备纯化水工艺饮用水过滤器阳树脂床阴树脂床混合床去离子水,离子交换树脂,电渗析和离子交换相比，有以下异同点：（1）分离离子的工作介质虽均为离子交换树脂，但前者是呈片状的薄膜，后 者则为圆球形的颗粒；,（2）从作用机理来说，离子交换属于离子转移置换，离子交换树脂在过程中 发生离子交换反应。而电渗析属于离子截留置换，离子交换膜在过程中 起离子选择透过和截阻作用。所
19、以更精确地说，应该把离子交换膜称为 离子选择性透过膜；,（3）电渗析的工作介质不需要再生，但消耗电能；而离子交换的工作介质必 须再生，但不消耗电能。,三、反渗透法,反渗透法制备纯水技术是60年代发展起来的新技术。由于它操作工艺简单，除盐和除热源效率高，又比较经济。美国药典从19版开始收载此法，为制备注射用水的法定方法之一。,1、反渗透的基本原理： 反渗透是渗透的逆过程，是指借助一定的推力（如压力差、温度差等）迫使溶液中溶剂组分通过适当的半透膜从而阻留某一溶质组分的过程。,反渗透运行的条件：1）必须有一种高选择性和高透水性的半透膜存在； 2）操作压力必须大于溶液的渗透压，即需选择适当的高压泵；,
20、脱盐效果在除盐设备中性价比最高。,渗透现象,反渗透现象,盐水,半渗透膜,纯 水,1.醋酸纤维素膜2.聚酰胺膜,3、反渗透制水系统：反渗透法制备注射用水的工艺流程为： 饮用水预处理一级高压泵一级反渗透二级高压泵二级反渗透纯化水,2、反渗透法的特点：,除盐、除热原效率高。制水过程为常温操作，对设备不会腐蚀，也不回结垢。设备体积小，操作简单，单位体积产水量高。,能源消耗低。对原水质量要求高，水中杂质会降低膜的使用效果。,四、综合法制备纯化水,1、离子交换法和电渗析法结合 饮用水活性炭过滤器精密过滤器电渗析装置阳离子交换器阴离子交换器混合床纯化水,2、离子交换法和反渗透法结合 饮用水过滤器高压泵反渗透
21、装置一级混床二级混床纯化水,五、纯化水质量检查,无色的澄清液体、无臭、无味,纯化水要求,比电阻测定离子检查,检查项目,1、比电阻测定 水的比电阻可反映水中总离子的变化，一般水中总离子量越小，比电阻越大。静置测定：将电极插入静止的待测水中。流动测定：将电极插入待测水流经的管路中。,2、离子检查氯化物、硫酸盐与钙盐检验 取本品，分置三支试管中，每管各50ml。第一管中加硝酸5滴与硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。,3、酸碱度 取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取 10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。 4、pH值测定
22、 用酸度计分别测定交换水和自来水的pH值。,六、纯化水贮存与输送,贮存周期不应大于24h,纯化水的贮存,采用循环管路 输送,纯化水的输送,第四节 注射用水的生产技术与设备,注射用水:不含热原，专供注射的蒸馏水和高纯水。蒸馏法是我国药典法定的制备注射用水的方法，供制备注射用水的原水必须是纯化水。,1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。蒸馏法对不发挥性的悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质有很好的去除作用。2）为保证注射用水的质量，定期清洗与消毒注射用水制造与输送设备，严防内毒素产生。一般应在80以上保温、65保温循环或4以下的无菌状态下存放，并在制备12小时内使用。,3）注射用水可通过蒸馏法、反渗
23、透法、超过滤器法等获得。按照我国2000版药典和药品生产质量管理规范要求，注射用蒸馏水是由多效蒸馏水机生产的。,4）注射用水生产流程： 纯化水蒸馏水机微孔滤膜注射用水,一、蒸馏水器,各种蒸馏水器都是利用液体遇热气化遇冷液化的原理制备蒸馏水的。 组成：蒸发锅、隔膜器、冷凝器,常用蒸馏水器：1.塔式蒸馏水器2.多效蒸馏水器3.气压式蒸馏水器,（1）塔式蒸馏水器,以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水；以蒸汽为热源改善环境；有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内；在收集一次蒸馏水时设置废气（CO2、NH3）排出器。,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口2.蒸汽选择器3.加热蛇管
24、4.废气排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫装置8.挡水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排气孔,（2）多效蒸馏水器,蒸馏水机的主要部件有：蒸馏塔，冷凝器、高压水泵、电气控制元器件及计量显示仪器仪表加上机架等1、加热室、蒸发室、分离器都安装在一个蒸馏塔内。加热、蒸发、除沫分离热原几个工艺过程在一个腔体内完成。 2、蒸发原理：降膜蒸发与沸腾蒸发之分,多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸汽的压力和效数。压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式，国内常用列管式蒸馏水机。,多效式蒸发蒸馏水器示意图,蒸馏：,小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或
25、气压式蒸馏水器,DZQ130型型不锈钢电热蒸馏水器,电热列管式多效蒸馏水机,（3）气压式蒸馏水器,利用动力对二次蒸汽进行压缩、循环蒸发而制备注射用水的设备。,二、蒸馏过程中注意事项,1、严格按要求操作，调节好蒸汽与冷却水的流量。2、蒸馏锅内水位不宜过高。3、蒸馏器应定时拆洗。4、初馏液不要，检查合格后方可收集。5、蒸馏过程中应定时取样检查蒸馏水的比电阻、氯离子、酸碱度、氨及重金属等项目。6、蒸馏完毕应趁热将锅内余水放尽，以免盐类及水垢沉积不易清洗。7、制备注射用水的场地应保持清洗。,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式
26、蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存,注射用水的制备工艺流程:,三、蒸馏法制备注射用水系统,系统包括：纯化水储罐、多效蒸馏水机、纯蒸汽发生器、注射用水储罐、水泵及热交换器。,蒸馏法制备注射用水系统工艺流程,四、注射用水质量检查,1、纯化水项检查 2、氨 3、细菌内毒素 4、微生物限度,注射用水要求：,1.WHO对注射用水的要求除了多一项无热原外，与纯化水一样2.用蒸馏方法制备 （反渗透法美国药典收载为制备注射用水的法定方法。）3. 必须制订具体的微生物限度, 符合一般蒸馏水药典规定， 热原试验，尤其在制备静脉注射剂时注射用水的质量要求更应严格控制。中国药典（2000年版）规定：每ml中内毒素含量不得超过0.25EU，（内毒素的量用内毒素单位（EU）表示）。 pH要求5.0-7.0 氨含量不超过0.00002%。,五、注射用水贮存与输送,应在80C以上密封保存或65 C以上循环或4 C以下保存 贮存周期不宜超过12h,注射用水的贮存,采用循环管路输送，管路应保温,注射用水的输送,课堂思考？,纯化水与注射用水有何区别,在质量要求上 在应用上,
