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1、第39章 内酰胺类抗生素,新乡医学院药理教研室,第三十九章 -内酰胺类抗生素。,目标要求: 1.掌握-内酰胺类抗生素的作用机制；掌握天然青霉素的抗菌谱、体内过程及特点、临床应用、不良反应和防治措施；掌握广谱青霉素类、抗绿脓杆菌青霉素类的抗菌谱及临床用途；掌握第三、四代头孢菌素类抗生素的特点。,第三十九章 -内酰胺类抗生素。,目标要求:2.熟悉-内酰胺类抗生素的概念、分类及各类所包括的药物及其药名。熟悉半合成青霉素的分类及各类所包括的药物及其药名；熟悉头孢菌素类抗生素的发展趋势及各代特点。3.了解-内酰胺类抗生素的影响因素、抗菌类型和耐药机制。了解非典型-内酰胺类抗生素所包括的药物药名及其临床应
2、用状况。,常见的-内酰胺类抗生素,第一节 分类-抗菌作用机制和耐药机制,一、概念：是指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。二、分类：1.青霉素类抗生素2.头孢菌素类抗生素3.非典型的-内酰胺类抗生素（又叫新型-）4.-内酰胺酶抑制剂5. -内酰胺类的复方制剂,三、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似：,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,三、 -内酰胺类抗生素的共性,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）抑
3、制细胞壁的 粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌 体内，使细菌肿胀破裂、死亡。 -内酰胺类抗生素可与PBP1a- 1b- 2 3 结合导致细 菌死亡（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,三、-内酰胺类抗生素的共性,什么是PBPs?,PBPs存在于细菌胞奖膜。根据分子量大小可分为两类：大分子量（60000-140000）和小分子量（4000-5000）。前者具有转肽酶活性和转糖基酶活性，参与细菌细胞壁的合成；后者具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。不同的细菌有不同的PBPs,药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同； 可将对-内酰胺类药物的
4、抗菌作用分为6 种作用类型,三、 -内酰胺类抗生素的共性,4 . 有六种药物作用类型：,根据,三、 -内酰胺类抗生素的共性,4 . 有六种药物作用类型：,I 类：窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透过革 兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜 屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌无效的窄谱抗生素； II 类：广谱-内酰胺类如氨苄西林、羧苄西林阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过 革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素G；,三、 -内酰胺类抗生素的共性,4 . 有六种药物作用类型：, 类：
5、不耐酶的青霉素如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；,三、-内酰胺类抗生素的共性,4 . 有六种药物作用类型：,V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞 膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶 时则被水解失活； VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分 稳定，即使胞膜外间隙
6、存在大量的_内酰胺酶 仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。,四、 -内酰胺类抗生素作用特点,1.因哺乳动物细胞无细胞壁，故-内酰胺类抗生素对人和动物毒性很小。2.因对已合成的细胞壁无影响，所以对繁殖期细菌的作用强。3.抗菌活性强、毒性低、临床疗效好,五、 -内酰胺类抗生素耐药机制,五、耐药机制1.产生水解酶：破坏药物结构中的-内酰胺环，使失去抗菌活性（有200多种）。2.与药物结合： -内酰胺酶可与某些耐酶类抗生素结合，使药物不能到达作用靶位- PBPs。此非水解机制又称为陷阱机制或牵制机制。3.改变PBPs：发生结构改变或使其增量，降低药物亲和力。,五、-
7、内酰胺类抗生素耐药机制,五、耐药机制4.改变菌膜通透性：革兰阴性菌的耐药主要是改变跨膜通道孔蛋白结构性质使结合力降低以及减少其数量来实现。（正常孔蛋白的组成是OmpF和 OmpC)5.增强药物外排：在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统。此系统由转运子（泵出药物）、附加蛋白（将药物由转运子传递至外膜蛋白）外膜蛋白（泵出通道）。6.缺乏自溶酶。如金黄色葡萄球菌的耐药。,第二节 青霉素类,【分类】1.窄谱青霉素类2.耐酶青霉素类3.广谱青霉素类4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类5.抗革兰阴性杆菌青霉素类,窄普青霉素类-青霉素G,【抗菌作用与抗菌谱】杀菌药 G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄
8、色葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌 厌氧杆菌等 G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体,窄普青霉素类-青霉素G,二、体内过程 1.不耐酸，30分钟达血药浓度高峰 2.主要分布细胞外液及组织间液 3.不易通过血脑屏障 4.主要经尿排泄，与丙磺舒协同作用 5.一些长效制剂（普鲁卡因青霉素和苄星青霉素） 血药浓度低，只能用于轻症患者。,窄普青霉素类-青霉素G,三、临床应用 1.革兰阳性球菌感染：肺炎球菌感染性疾病（肺部 炎症）、金黄色葡萄球菌感染（脓肿、脊髓炎等） 溶血性链球菌感染（脑膜炎、心内膜炎等） 2.革兰阴性球菌感染： 脑膜炎双球杆菌感染、淋病 3.螺旋
9、体感染（出血热、梅毒、回归热） 4. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）,窄普青霉素类-青霉素G,四、不良反应 1.过敏反应： 药疹、皮炎、血清病、过敏性休克。 预防措施 （1）询问病史（用药史、过敏史、家族史）； （2）溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉 烯酸)； （3）皮试、用药后至少观察30分钟 （4）准备抢救药物和器械（肾上腺素、激素、抗 H1药等）。一旦发生过敏性休克，应进行抢救。,2.赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加 剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防：
10、初次小剂量给药 3.其他 ：局部刺激、高血钾、高血钠等,青霉素G,四、不良反应,青霉素G,五、药物的相互作用 1.丙乙吲保可竞争抑制-内酰胺类抗生素从肾小 管分泌，延长作用时间。 2.与氨基糖苷类合用有协同作用。 3.与抑菌药合用可产生拮抗作用。 4.不能与重金属合用。 5.一般情况下，最好单用。否则易引起浑浊。 6.不能与氨基酸营养液合用，易增加抗原性。,半合成青霉素,1.耐酸青霉素类：苯氧青霉素类（口服） 青霉素 (penicillin V) 、非奈西林 特点：耐酸，不耐酶，抗菌活性弱，不会导致二 重感染 2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素（可口服） 苯唑西林 (oxacillin) 、氯唑
11、西林 (cloxacillin) 双氯西林 (dicloxacillin) 、氟氯西林 特点：耐酶，耐酸。对革兰阳性菌作用较青霉素 小，对耐药金黄色葡萄球菌作用强。,半合成青霉素,3.广谱青霉素类（可口服） 氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林、阿 莫西林 (amoxycillin) 特点：广谱，耐酸，不耐酶。对革兰阳性和阴性菌均有效。对耐药金葡菌无效,半合成青霉素,4. 抗绿脓杆菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林(sulbenicillin)、 替卡西林 (ticarcillin)、呋苄西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azloc
12、illin)、哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 特点：特点：广谱（G-杆菌、绿脓杆菌）,半合成青霉素,5. 抗G-菌青霉素 美西林 (mecillinam) 、匹美西林(pivmecillinam) 替莫西林 (temocillin) 特点：窄谱（ G-菌）。对铜绿假单胞菌无效。 对革兰阳性菌作用弱。,第三节 头孢菌素类抗生素,一、来源和结构头孢菌素类是由真菌培养液中提取的多种抗菌成分之一-头孢菌素C,将其裂解而获得母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），接上不同侧链制成的一系列半合成抗生素。,1948年，E.P. Abraham 自真菌培养液中分离出 几个抗菌成分，其中包
13、括头孢菌素组的基础物 及头孢菌素C,头孢菌素C的产生菌为意大利G Brotzu于1945年在撒丁岛一个下水道口附近发现,第三节 头孢菌素类抗生素,二、分类和常用药 第一代: 噻吩匹唑啉 ,乙氰西硫闷 口服:头孢氨苄 (cefalexin ) 羟氨苄 注射和口服用: 头孢拉定第二代: 呋辛 、孟多、雷西安？（尼西、替安） 口服：头孢呋辛 酯、头孢克洛,第三节 头孢菌素类抗生素,二、分类和常用药 第三代： 三肟 、地秦、哌他啶，曲松 匹胺人不惊 口服：特仑酯、他美酯；地尼、克肟 泊肟酯等 第四代： 砒肟、匹罗、和利定,第三节 头孢菌素类抗生素,三、体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药
14、但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强， 分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄 多数药物半衰期较短（0.5-2h),但头孢曲松为8h,第三节 头孢菌素类抗生素,四、特点： 1.抗菌谱广，作用强 2.对-内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低,药理作用及特点,第三节 头孢菌素类抗生素,五、与青霉素类相比1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),第三节 头孢菌素类抗生素,六、不良反应 1. 过敏反应：
15、过敏性休克罕见，与青霉素有交叉 过敏反应 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3.静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢 哌酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、三、四代偶见二重感染等,第四节 其它-内酰胺类抗生素,一、化学结构： -内酰胺环 杂环 二、药物分类： （一）头霉素类 （二）氧头孢烯类（三）单环-内酰胺类抗生素 （四）碳青霉烯类 （五）-内酰胺酶抑制剂,第四节 其它-内酰胺类抗生素,一、头霉素类 1.常用药物：头孢西丁 (cefoxitin)、头孢米诺、头孢拉宗、头孢替坦、
16、等。 2.特点：抗菌谱与第二代头孢菌素相仿。对革兰阴性菌作用较强，对多数厌氧菌菌敏感。对-内酰胺酶稳定。用于需氧和厌氧菌混合感染以及对耐药金葡菌和对头孢菌素耐药菌的感染。组织中分布广泛，脑脊液中含量高。,第四节 其它-内酰胺类抗生素,二、氧头胞烯类 1.常用药品：拉氧头孢 (latamoxef)和氟氧头孢 （flomoxef). 2.特点：广谱抗菌药，对-内酰胺酶稳定，与第三代头孢菌素相似。脑脊液中浓度，高半衰期长。临床主要用于呼吸、泌尿道、胆道、妇科感染、脑膜炎和败血症等。,第四节 其它-内酰胺类抗生素,三、单环-内酰胺类 1.常用药品：氨曲南 (aztreonam)和卡芦 莫（carumo
17、nam) 2.特点：对革兰阴性菌有强大作用。分布 广，脑脊液中浓度高,第四节 其它-内酰胺类抗生素,四、碳青霉烯类（carbopenems) 1.常用药物：硫霉素(稳定差）、亚胺培南 (imipenem)、美罗培南（meropenem),帕尼培南。 2.特点：多采用复方制剂具有极广的抗菌谱和极强的抗菌作用，对多数革兰阳性和阴性菌、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌等多数厌氧菌敏感，具有较好的临床疗效。用于严重感染和厌氧菌混合感染。,第五节 -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,一、-内酰胺酶抑制剂1.常用制剂：克拉维酸、他唑巴坦、舒巴坦2.共同特点：（1）本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可做 为自杀性底物。（2
18、）它对不产酶的细菌无作用（3）在配伍使用时，两药要有相似的药理学 特征。（4）随着细菌产酶的不断变化，酶抑制能力和 效果也有变化,常用-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶类抗生素的复方制剂,氨苄西林 优立新 头孢哌酮 + 舒巴坦 舒普新 头孢塞肟 新治菌 阿莫西林 + 氟氯西林 新灭菌氨苄西林 + 氯唑西林氨唑西林,阿莫西林 安灭菌+ 克拉维酸 替卡西林 特美汀,？,第32章 -内酰胺类抗生素,思考题（一）1.青霉素类的作用机制，抗药性及分类。2.青霉素G 体内过程的特点与临床用药的 关系。3.简述青霉素G的临床应用4.青霉素G的主要不良反应及其防治5.耐酶青霉素的主要用途,第32章 -内酰胺类抗生素,思考题（二）6. 广谱青霉素类的特点7. 简述一、二、三代头孢菌素的特点，8. -内酰胺酶抑制剂的临床应用9. 对青霉素过敏或耐药者是否可用头孢菌素类，为什么？,？,End of lesson,Good luck,
