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1、,肺癌的免疫学治疗,淮安市第一人民医院 呼吸内科 陈 炜,Immunotherapy in the Treatment of Lung Cancer,01,肺癌免疫学治疗的背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,CONTENTS,check-point inhibitor免疫治疗,Hallmarks of Cancer,新增4个特征,The hallmarks of cancer. Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the next generation.Cell. 2011,Robert A. Weinberg,（A Foun
2、ding Member of the Whitehead Institute for Biomedical Research and Professor of Biology at the Massachusetts Institute of Technology）,肿瘤免疫治疗方式,细胞因子,肿瘤疫苗,T 细胞第二信号,antagonist,agonist,肿瘤免疫学治疗的历史,CONTENTS,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,check-point inhibitor免疫治疗,CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断,R
3、ibas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.,Priming phase (lymph node),Effector phase (peripheral tissue),T-cell migration,T cell,Cancercell,MHC,TCR,PD-1,PD-L1,T cell,Cancer cell,Dendritic cell,T cell,B7,启动阶段,效应阶段,CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4）PD-1（程序化死亡受体-1）,Immunotherapy in Lung Cancer,几个概念,总生存期（OS，overall su
4、rvial）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。无进展生存期（PFS，progression-free survival）指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。 总缓解率 （ORR，overall response rate）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。客观缓解率考虑的是预后状况，再复发间期，这一指标对病人的预后直接相关。缓解
5、持续时间（DOR，DurationofResponse）：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。,Abstract9025 Nivolumab vs Docetaxel in Patients with Advanced NSCLC: CheckMate 017/057 2-Year Update and Exploratory Cytokine Profile Analyses,纳武单抗对比多西他赛治疗晚期NSCLC：CheckMate 017/057 2年数据更新和探索性细胞因子特征分析,Presented by: Hossein Borghaei. A
6、bs 9025 ASCO 2016.,研究背景,两项3期临床研究CheckMate 017(鳞癌)和CheckMate 057 (非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益CheckMate 017中鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平无关CheckMate 057中非鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平相关这里我们介绍： CheckMate 017/057 至少随访2年以上OS和安全性结果更新探索性分析基线血浆细胞因子特征和SQ以及non-SQ NSCLC的OS相关性,Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO
7、2016.,研究设计,CheckMate 017 (NCT01642004;N=272),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,细胞因子特征分析方法,患者人群,1）利用特定的HumanMAP quantitative multiplexed immunoassay(Myriad RBM,Austin,Tx)技术分析治疗前血浆细胞因子水平（SQ NSCLC：28种细胞因子；non-NSCLC：48种细胞因子）2）利用Cox模型逐步变量选择方法分析每个训练集(60%)接受纳武单抗治疗的患者OS与细胞因子的相关性3）分析每个确认集(4
8、0%)的时变曲线,细胞因子收集,计算纳武单抗和多西他赛治疗SQ/non-SQ-细胞分数并通过KM法判断对OS的影响,对OS影响,Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,研究结果,Kaplan-Meier评价OS结果(至少2年随访),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,研究结果,Kaplan-Meier评价PFS结果(至少2年随访),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,研究结果,根据PD-L1表达水
9、平的2年OS率(CheckMate057 non-SQ NSCLC),Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,安全性,Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,SQ NSCLC患者的SQ-细胞因子分数与OS,Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,non-SQ NSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与O
10、S,经过2年随访，纳武单抗证实了其在经治晚期SQ NSCLC (CheckMate017)和non-SQ NSCLC(CheckMate057)对比多西他赛具有持续和长久的OS和PFSCheckMate 017 2年OS率：23% vs 8%CheckMate 057 2年OS率：29% vs 16%纳武单抗在Checkmate017和Checkmate057研究的2年PFS率分别为16%和12%，而多西他赛组仅为3%和1%安全性方面纳武单抗仍优于多西他赛，具有很低的任何级别不良事件和3-4级不良事件发生率在探索性研究中，血浆基线的SQ-和non-SQ-细胞因子分数与预后相关这些结果是通过理论
11、生成的数据，仍需要前瞻性研究证实细胞因子分数与纳武单抗疗效无关，因此细胞因子分数不是纳武单抗的疗效预测因素,研究结论,Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.,Abstract3001CheckMate 012: Safety and Efficacy of First-line Nivolumab and Ipilimumab in Advanced NSCLC,纳武单抗联合伊匹单抗一线治疗晚期NSCLC的安全性和疗效性,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,Pre
12、sented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,研究背景,纳武单抗和伊匹单抗可通过协同作用增强T细胞抗肿瘤活性1纳武单抗联合伊匹单抗已经被美国和欧盟批准用于治疗转移性黑色素瘤并且在一些癌种中体现了令人鼓舞的临床获益2-5纳武单抗已经被美国和欧盟批准单药治疗以铂类为基础化疗时或化疗后疾病出现进展的局部晚期/转移性成年NSCLC患者,nivo或nivo+Ipi vs Ipi在初治晚期黑色素瘤的PFS对比,1. Callahan MK, et al. Front Oncol 2015;4:385 2. Wolchok JD, et al. N Eng
13、l J Med 2013;369:122-1333. Hammers HJ, et al. J Clin Oncol 2015;33 Suppl:4516 4. Larkin J, et al. N Engl J Med 2015;373:23-245. Rizvi NA, et al. Presented at 2015 WCLC ORAL02.05,研究设计,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,基线特征,不良事件,没有治
14、疗相关性死亡导致中断的治疗相关性3-4级AEs患者中有1/3的比例发生在先前的联合组应用较高剂量或较高频率的伊匹单抗 所有治疗相关的呼吸系统不良事件均为肺炎 在Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q12W和单药治疗组，1-2级超敏反应/输液反应发生率分别为5%和6%,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,研究结果,NC=not calculated (when 25% patients are censored); NR=n
15、ot reached,PD-L1表达与疗效,77,52,17,14,44,32,35,26,28,20,18,18,13,12,总体, 1%, 1%, 5%, 10%, 25%, 50%,ORR(%),PD-L1表达,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,吸烟和EGFR突变状态与疗效,ORR（%）,11,11,65,41,从不吸烟,偶尔/既往吸烟,吸烟状态,ORR（%）,11,11,65,41,EGFR突变,EGFR野生,EGFR突变状态,Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO
16、 2016.,研究结论,纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好联合治疗组因治疗相关性不良反应出现治疗中断的频率与纳武单抗单药相似（11%-13%） 未出现治疗相关死亡纳武单抗联合伊匹单抗疗效令人鼓舞39%-47% ORR；中位缓解持续时间仍未达到纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着PD-L1的表达而增强1%肿瘤PD-L1表达：57% ORR；83%-90% 1年OS率 50%肿瘤PD-L1表达：92%(12/13) ORR纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/kg Q6W的研究计划将在未来开展，包括3期研究CheckMate 227研究(NCT0
17、2477826),Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.,Abstract 9015Relationship Between Level of PD-L1 Expression and Outcomesin the KEYNOTE-010 Study of Pembrolizumab versus DocetaxelFor Previously Treated, PD-L1Positive NSCLC,Pembrolizumab对比多西他赛治疗经治的PD-L1阳性的非小细胞肺癌的KEYNOTE-010研究中PD-L1表达水平与结果
18、的相关性研究,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,研究背景,Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强亲和力的人源化IgG4单抗，通过与PD-1结合来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用Pembrolizumab已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达的既往含铂化疗或EGFR或ALK抑制剂治疗失败的晚期NSCLC3期KEYNOTE研究中，Pembrolizumab治疗经治的PDL-1表达的NSCLC患者在2mg/kg和10mg/kg剂量组都优于多西他赛组
19、在TPS（Tumor proportion score） 1%整体人群，2mg/kg组：mOS= 10.4个月，HR 0.71，P=0.0008；10mg/kg组：mOS 12.7个月，HR 0.61，P0.0001；多西他赛组 mOS 8.5个月在TPS50%人群，2mg/kg组：mOS= 14.9个月，HR 0.54，P=0.0002；10mg/kg组：mOS 17.3个月，HR 0.5，P0.0001；多西他赛组 mOS 8.2个月PFS在TPS50%人群显著改善（HR 0.59，P0.0001），但在TPS 1%人群无改善（2mg/kg组HR 0.88，P=0.07；10mg/kg组
20、HR 0.79，P=0.004）,研究结果,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.,研究结论,随着PD-L1的表达率增高，Pembrolizumab显示出更好的临床获益，而多西他赛并没有显示出相关优势。研究结果表明，在进展期非小细胞肺癌的抗PD-1治疗中，应用 IHC22C3 pharm Dx ( Dako )技术进行检测的PD-L1表达水平，可作为预测疗效的生物标志物。在经治的PD-L1 TPS 1%-49% 的进展期非小细胞肺癌患者中，相比于多西他赛，Pembroli
21、zumab在不增加ORR及PFS的情况下，可显著延长OS。研究结果表明，相比于多西他赛，在对于治疗无效，甚至是评效进展的病人中， Pembrolizumab的应用仍可改善总生存。,Abstract 9028Updated Survival and Biomarker Analyses of a Randomized Phase Study of Atezolizumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC(POPLAR),Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期经治非小细胞肺癌随机对照2期临床研究（POPLAR）生存数据更新和生物标志物分析,P
22、resented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,Atezolizumab是一种人源化抗PD-L1（程序性死亡配体1）单克隆抗体，与PD-L1特异性结合后可阻断PD-L1/PD-1信号通路，恢复肿瘤特异性T细胞免疫功能1,2PD-L1表达见于多种人类肿瘤的肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC），其中包括NSCLCPD-L1与受体PD-1和B7.1（CD80）结合后，可抑制活化T细胞的免疫活性，阻止杀伤肿瘤细胞Atezolizumab保留了PD-L2/PD-1之间的相互作用，潜在地保持了周围免疫内环境稳定,研究背景,1. Chen DS, et al
23、. Clin Cancer Res. 2012. 2. Herbst RS, et al. Nature. 2014.,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,Atezolizumab治疗患者缓解持续时间较长，中位DOR 18.6月对比多西他赛7.2月（HR=0.32 95% CI 0.15，0.70） 更新数据结合以往分析，再次证实Atezolizumab治疗对所有NSCLC有效性。Atezolizumab相比多西他赛安全性良好，34级治疗相关不良反应发生率低（12% vs 39%），不良反应相关的治疗撤出发生率也较低（9% vs 22%
24、）,研究结论,Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.,检查点抑制免疫治疗，如同把乐透彩的特等奖中奖率提高几倍，虽然中5块10块的人数并没有显著增加，但是如果把大奖从1个增加到5个会大大增加消费者兴趣。同样癌症患者花高价、忍受严重副作用不是为了延长2-3个月寿命，而是希望有治愈机会。这正是Opdivo的疗效优势所在。一半的病人使用Opdivo一样一年后死去，但少数病人有可能有很持久的应答。,免疫治疗任重道远,CONTENTS,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,check-poin
25、t inhibitor免疫治疗,癌症疫苗,START研究（ Tecemotide ）,两组患者总生存的Kaplan-Meier曲线,Tecemotide组和安慰剂组中位总生存期时间分别是25.6个月(95%CI 22.5-29.2)和22.3个月(19.625.5), (校正HR 0.88, 0.75-1.03；p=0.123)。已经被终止。,Charles B, Lancet Oncology, 2013, 15(1):5968.,START研究,Charles B, Lancet Oncology, 2013, 15(1):5968.,STOP 研究（belagenpumatucel-L）
26、,Giaccone G, Eur J Cancer, 2015, Aug 14,Overall Survival,STOP 研究,Giaccone G, Eur J Cancer, 2015, Aug 14,在两个亚组当中免疫治疗可以获得较长的生存，分别是非腺癌患者以及 IIIB/IV 期，并且在进行了初始化疗 12 周内便开始进行免疫治疗的患者。,STOP 研究,2003-2011年间，全球药企共研发了41个癌症疫苗，只有1个经FDA批准上市。从进入临床研究到上市的总成功率为1.6%，居各类药物研发成功率倒数第一。,CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）,CAR-T,CAR-T细胞的以上治疗效应以
27、及在血液系统肿瘤中广泛应用而在实体肿瘤中却很困难达到治愈的效果，并且容易出现相关并发症，故大量针对实体肿瘤的CAR尚未成熟，多数仅停留在实验室阶段。,01,肺癌的免疫学治疗背景,02,03,其他针对肺癌的免疫学治疗进展,04,肺癌免疫学治疗的展望,CONTENTS,check-point inhibitor免疫治疗,展 望,对实体瘤而言, 目前的免疫治疗, 准确地应该称为“ 哨卡/检查点 抑制（check-point inhibitor）免疫治疗”，切勿混淆概念。,依据目前的数据, 非鳞癌的免疫治疗, 需要选择PD-L1阳性的患者。对于肺鳞癌而言, 当务之急, 是寻找哪些因素能预测免疫治疗的疗效。在没有确定预测生物标志物之前, 高昂的价格应该降下来(15万美元/年)。,在肺癌, 我们目前看到的生存曲线却和靶向治疗的生存曲线相似, 并没有所谓的生存平台期。免疫相关不良反应不容忽视。,感谢您的聆听欢迎您批评指正谢谢,
