肺鳞癌诊疗课件.ppt

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1、肺鳞癌（LSCC）放射治疗&个体化综合治疗前景,中国医科大学附属盛京医院肿瘤科邹华伟 July 26 ， 2014 沈阳,肺鳞癌概述,发病率在下降，约占肺癌的30%；与吸烟密切相关，多发生于中心性主支气管、 叶支气管或段支气管，倍增时间较长；早期及局部晚期者的治疗与其他类型NSCLC相 似；晚期肺鳞癌标准治疗仍是细胞毒性药物；尚无明确的靶向治疗药物应用于临床。,肺鳞癌：病因-吸烟,新加坡国立癌症中心 (NCCS) 1998 年 5 月 2013 年 3 月肺鳞癌n=399 19 例患者由于缺少临床数据和生存状态而被排除结果：47 人 (12.4%) 为从不吸烟者，333 人 (87.6%) 为

2、吸烟者。 女性从不吸烟者的比例显著更高（63.8% 比 9.3%,，P=0.023）。从不吸烟者与吸烟者之间针对混杂变量调整后的总生存期并无统计学显著差异（HR= 0.828，p=0.326）。 诊断时的年龄、疾病分期、ECOG 体力状态评分和治疗对于总生存期均为独立预后因素。 2014 ASCO,Abstract,肺鳞癌：病因,职业与环境因素：如砷与鳞状细胞癌的发生关系密切。 大气中的3、4苯并芘，多环芳烃。遗传易感：基因多态性如MLH1、hMLH1-93GA，细胞色素酶如CYP2A6（CYP2A6rs1801272 ）、CYP1A2（CYP1A2-T2467delT ），炎症因素如IL-1

3、8、P-glycoprotein (P-gp)在肺癌发生中有很大作用。家族因素：家族中有肿瘤遗传基因影响也会对肺鳞癌的患病有影响。食物因素：研究表明，较少食用含维生素A、胡萝卜素的蔬菜和水果，肺癌发生的危险性升高。,肺鳞癌：病理,光镜下显示角化珠和（或）细胞间桥,免疫组化-与腺癌的区别,免疫组化-与小细胞肺癌的区别,低分化鳞状细胞癌VS小细胞癌： P63+/CK5/6+/TTF1-：鳞状细胞癌 P63-/CK5/6-/TTF1+：小细胞癌,肺鳞癌的治疗：放疗,术后辅助放疗 Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: sys

4、tematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials同步放化疗 Role of Postoperative Radiotherapy After Curative Resection and Adjuvant Chemotherapy for Patients With Pathological Stage N2 NoneSmall-Cell Lung Cancer: A Propensity Score Matching Analysis后程加速超分

5、割放疗 III期肺鳞癌后加速超分割三维适形放疗协同化疗的远期疗效和预后分析,Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer:systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998; 352: 25763,Meta-analysis,放疗计划,辅助放疗：Meta-analysis,PORT M

6、eta-analysis Trialists Group.Lancet 1998; 352: 25763,疗效,辅助放疗：Meta-analysis,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998; 352: 25763,亚组分析,没有证据说明术后放疗的效果在不同年龄、性别或者组织类型中是不同的。,辅助放疗：Meta-analysis,PORT Meta-analysis Trialists Group.Lancet 1998; 352: 25763,亚组分析,辅助放疗：Meta-analysis,PORT Meta-analysis Triali

7、sts Group.Lancet 1998; 352: 25763,结论PORT对完全切除的I期和II期患者生存不利，故不应开展此方面研究。III (N2) 期结论尚不明确，需要进一步研究探索。适形放疗、超分割放疗等先进放疗技术的开展前景广阔，以期用于能根治切除的任何分期（I、II、III）的患者。PORT提高生活质量带来的获益不能抵消其对OS的危害。,辅助放疗：Meta-analysis,Role of Postoperative Radiotherapy AfterCurative Resection and Adjuvant Chemotherapyfor Patients With P

8、athological Stage N2 NoneSmall-Cell Lung Cancer: A Propensity Score Matching Analysis,辅助放疗：A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim, Hak Jae Kim, Hong-Gyun Wu, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,纳入：根治切除术后的pN2 NSCLC。排除：术后短期内失访，死于术后并发症，术前接受同步放化疗。,分组：1.术后未接受辅助治疗，n=49； 2.术后只接受放疗，n=68； 3.术后

9、只接受辅助化疗，n=178； 4.术后接受放化疗，n=41。,本研究只纳入后两组！,辅助放疗：A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,Byoung Hyuck Kim, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,LRC,5-year LRC (PORT(+) vs. PORT(-) :63.7% vs. 48.6% ，P=0.036,All Patients,辅助放疗：A Propensity Score Matching

10、Analysis,Byoung Hyuck Kim, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,OS,5-year OS (PORT(-) vs. PORT(+) ：58.2% vs. 49.9% ,P=0.466,All Patients,辅助放疗：A Propensity Score Matching Analysis,DFS,5-year DFS (PORT(-) vs. PORT(+) ：31% vs. 38.4% ,P=0.292,All Patients,辅助放疗：A Propensity Score Matching Analysis,Byoung

11、Hyuck Kim, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,多站纵膈淋巴结转移(PORT(+) vs. PORT(-),5-year LRC :66.0% vs. 29.4%; P =0.011,5-year DFS: 43.2% vs. 16.6%; P =0.037,辅助放疗：A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,肺鳞癌(PORT(+) vs. PORT(-),5-yearDFS, 70.1% vs. 23.3%;

12、 P =0.011,5-year DFS:70.1% vs. 23.3%; P =0.011,5-year LRC :80.8% vs. 45.8%;P =0.043,辅助放疗：A Propensity Score Matching Analysis,Byoung Hyuck Kim, et al. Clin Lung Cancer.2014 Jun 6.,即使进行辅助化疗，PORT仍可明显提高pN2 NSCLC根治术后 的局部控制率。亚组分析提示：多站纵膈淋巴结转移及鳞癌患者的DFS和LRC可从PORT中获益。PORT相关的急性毒性反应轻微。重视基于危险因素的个体化治疗。,结论,辅助放疗：A

13、 Propensity Score Matching Analysis,Yaping Xu , et al. 2014 ASCO Abstract e18535.,肺鳞癌：同步放化疗+巩固化疗,研究设计：II期临床研究，国人，主要终点：评价可行性、疗效及PFS,同步放化疗：多西他赛 : 30mg/m2，d1,8，q3w，顺铂 : 25mg/m2，d1- 3，q3w，2程+ RT:60 Gy/30 f, 5 d/周,N=32肺鳞癌不可切除 的III期一线治疗,巩固化疗：多西他赛 :60mg/m2，d1，q3w，顺铂 : 25mg/m2，d1- 3，q3w，2程,Yaping Xu , et al

14、. 2014 ASCO Abstract e18535.,肺鳞癌：同步放化疗+巩固化疗,疗效,总RR： 87.2%，95%CI：63-67%,中位PFS：11个月，95%CI：5.6-16.4月,例数,%,肺鳞癌：同步放化疗+巩固化疗,Yaping Xu , et al. 2014 ASCO Abstract e18535.,毒性,结论多西他赛/顺铂同步胸部放疗治疗不可切除的III期肺鳞癌疗效好，可耐受，值得临床进一步研究。本研究样本量较小，尚需更多的随机对照试验进一步验证。,Yaping Xu , et al. 2014 ASCO Abstract e18535.,肺鳞癌：同步放化疗+巩固化

15、疗,任宝志，等.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,肺鳞癌：后程加速超分割放疗,III期肺鳞癌后加速超分割三维适形放疗协同化疗的远期疗效和预后分析,前2/3疗程常规分割（ 40Gy/20次），后1/3疗程加速超分割（1.5Gy/次，2次/天，共2130Gy）+紫杉醇同步放化疗,常规分割3DCRT（6170Gy）+紫杉醇同步放化疗,随机分组,N=68IIIa/b期肺鳞癌一线治疗KPS70,随机1:1,后超组,对照组,5年OS（%）,15,6,0.163,近期及远期疗效,肺鳞癌：后程加速超分割放疗,任宝志，等.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,后程加速超分割放

16、疗,任宝志，等.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,后程加速超分割放疗,任宝志，等.中华放射肿瘤学杂志，2008,17:134-135.,后程加速超分割三维适形放疗较常规分割放疗不仅没增加副作用，反而使局部控制率提高。,远地转移率较高，提示全身控制和抑制转移的重要性。,肺鳞癌：后程加速超分割放疗,结论,WJTOG3605(S-1+卡铂 vs.紫杉醇+卡铂)CA031(白蛋白结合型紫杉醇+卡铂 vs.普通紫杉醇+卡铂 )CTONG1002（nabP/卡铂 vs.健择/卡铂）JMDB(顺铂+吉西他滨 vs.顺铂+培美曲赛),肺鳞癌：化疗,肺鳞癌化疗：JMDB研究,b/ NSCLC

17、 期临床，n=1725，一线 鳞癌n=473，腺癌n=847，大细胞癌n=153鳞癌：GC OS 优于PC（10.8m vs 9.4m）腺癌：GC OS 劣于PC（10.9m vs 12.6m）大细胞癌：GC劣于PC（6.7m vs 10.4m）,J Clin Oncol,2008,26(21):3543-51,JMDB研究：结论,该研究是第一项显示不同病理亚型NSCLC患者生存差异的前瞻性期临床试验研究。由于这项临床研究样本量大，且亚组分析事先设定，欧盟因此提出肺癌的组织学分型可作为选择不同化疗方案的标准。,J Clin Oncol,2008,26(21):3543-51,nab-紫杉醇10

18、0mg/m2，D1-3卡铂 AUC=6，D1,普通紫杉醇200mg/m2，D1卡铂 AUC=6，D1,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),CA031,随机因素： 年龄，分期，部位，性别，病理学分型,随机分组,N=1052IIIB/IV期一线治疗,随机1：1,nab-PC sb-PC RR/HR P值,鳞癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鳞癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808

19、 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611,CA031,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),疗效,CA031,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),毒性,CA031,结论nab-PC用于晚期NSCLC一线化疗有效，在晚期肺鳞癌中能提高缓解率，却没有赢得PFS及OS。nab-PC方案在鳞癌患者中疗效更好，非鳞癌患者nab-PC组与sb-PC组的OS相似。不良反应方面，nab-PC组中3度以上的中性粒细胞减少、外周神经感觉异常、肌痛等方面的发生率较低，而sb-PC组中贫

20、血及血小板减少的发生率较低，显示nab-PC有较好的安全性及耐受性。,Yang J, et al. 2014 ASCO Abstract 8085.,肺鳞癌：CTONG1002,研究设计：II期临床研究，主要终点：ORR,nab-P: 135mg/m2，d1,8，q3wC: AUC=5，d1，q3w,G: 1250 mg/m2，d1,8，q3wC: AUC=5，d1，q3w,随机分组,N=127肺鳞癌局部晚期或转移性一线治疗,随机1：1,Yang J, et al. 2014 ASCO Abstract 8085.,CTONG1002,ORR,PFS,Yang J, et al. 2014 A

21、SCO Abstract 8085.,CTONG1002,结论:nab-PC用于晚期sq-NSCLC一线化疗有效，客观反映率略高于GC组。不良反应方面，nab-PC组的白细胞减少、中性粒细胞减少的发生高于sb-PC组。,Figitumumab(IGF-1R单抗)Necitumumab(人源化的抗EGFR的IgG1单抗）Ramucirumab（人源化的IgG1单抗，特异性结合于VEGFR-2胞外段）,肺鳞癌：靶向治疗,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA扩增 3q26.3 33% 6%SOX2扩增 3q26.3- q27 23% 非常罕见FGFR1扩

22、增 8p12 22% 1%PTEN突变 10q23.3 10% 2%MET扩增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTEN缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突变 12p12.1 6% 21%EGFR v 突变 7p12 5% 非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,LKB1突变 19p13.3 5% 23%DDR2突变 1q23.3 4% 1%Her2过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突变 3q26.3 3% 3%BRAF突变 7p34 2% 1-3

23、%EGFR突变 7p12 5% 10%-15%AKT1突变 14q32.32 1% 非常罕见MET突变 7q31.1 1% 2%Her2突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突变 2p21， 2p23 1% 2-7%,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,肺鳞癌有意义的基因扩增改变,肺鳞癌有意义的基因靶点,PCF:PC+Figitumumab(20mg/kg)，q3w，最多6程,PC：紫杉醇200mg/m2卡铂AUC=6，q3w，最多6程,Langer CJ ,et

24、al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,随机分组,N=681IIIB/IV期/复发NSCLC(非腺癌),随机1:1,IGF-1R单抗：Figitumumab（A1016研究）,研究设计：III期临床研究，主要研究终点:OS,基线特征,Langer CJ ,et al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,基线特征,Langer CJ ,et al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Langer CJ ,et

25、al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Langer CJ ,et al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,IGF-1120 ng/mL,IGF-1120 ng/mL,Langer CJ ,et al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Langer CJ ,et al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,Figitumumab,Figi

26、tumumab联合标准化疗不能提高非腺癌患者的OS。尽管当患者游离IGF-1120ng/ml时，OS有利于PCF组，但PCF组的严重副反应不容忽视。低IGF-1水平（120 ng/ml）患者的安全性及耐受性均差于高IGF-1水平(120ng/ml)患者，尚需进一步研究证实figitumumab对高浓度游离IGF-1的潜在优势。不提倡进行关于figitumumab的进一步临床开发 。,Figitumumab,Langer CJ ,et al.J Clin Oncol. 2014 Jul 1;32(19):2059-66.,结论,GC：吉西他滨 1250mg/m2 d1,8顺铂 75mg/m2 d

27、1,q3w,最多6程,随机分组,N=1093IV期sq-NSCLCECOG PS 0-2,随机1:1,研究设计：III期临床研究，主要研究终点:OS，次要终点：PFS、ORR、安全性，患者选择非基于EGFR蛋白表达,SQUIRE研究：Necitumumab,GC+N:GC+Necitumumab(800mg,d1,8),q3w,最多6程,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,分层因素： ECOG PS (0-1 vs. 2) 地理区域(北美，欧洲和澳大利亚 vs. 南美和印度 vs. 东亚),PR/CR/SD,PD,Necitumumab(800

28、mg,d1,8),q3w,PD,PD,基线特征,Necitumumab,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,OS(ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,OS亚组分析,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,PFS(ITT，研究者评估),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,肿瘤缓解情况,Thatche

29、r N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,安全性,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,Necitumumab,不良事件,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008,SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性sq-NSCLC一线治疗的随机III期研究。研究达到其主要终点，OS显著改善，在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOG PS 2亚组。无进展生存期(HR=0.85, p=0.020)和疾病控制率（82% vs 77%，p=0.043）也显

30、著改善。Necitumumab联合健择/顺铂治疗组3级的不良反应率较高，包括皮疹和低镁血症，但可接受。SQUIRE研究是转移性sq-NSCLC治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限，但肺鳞癌中位生存期仍未突破1年。,Necitumumab,结论,REVEL研究：Ramucirumab,安慰剂+多西他赛 75mg/m2，q3w,随机分组,N=1253 含铂化疗+/-维持治疗后IV期NSCLC允许既往贝伐珠单抗治疗任何组织学类型ECOG PS 0/1,随机1:1,研究设计：III期临床研究，主要研究终点:OS，次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局,Ramucirumab

31、10mg/kg+多西他赛 75mg/m2 ，q3w,分层因素： ECOG PS 0 vs.1,， 性别，既往维持治疗，东亚人群 vs.其余地区,至疾病进展或毒性无法耐受,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,Ramucirumab,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,基线特征,Ramucirumab,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,按RECISTv1.1的肿瘤缓解 (ITT人群，研究者评估),Ramucirumab

32、,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,PFS(ITT人群，研究者评估),Ramucirumab,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,PFS亚组分析(组织学),Ramucirumab,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,OS(ITT人群),Ramucirumab,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,OS亚组分析(组织学),Ramucirumab,Ciulean

33、u TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,安全性,Ramucirumab,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006,发生率 20%，或RAM+DOC组发生率高出5%的不良事件,对于此张幻灯片中的事件，未有5级事件发生,Ramucirumab,结论本研究达到了预设的主要研究终点，即OS延长。与PL+DOC组相比，RAM+DOC组显示出显著的PFS和ORR改善。大部分亚组中，OS和PFS的改善一致，包括鳞状和非鳞状组织学亚组。在DOC基础上联合RAM治疗，并未增加SAE以及致死性不良事件的发生。REVEL

34、是首个表明在含铂类化疗进展的IV期NSCLC患者标准化疗中增加新药可具有总生存获益的研究。,肺鳞癌其他可能作用的靶点,PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌可见SOX2扩增PD-L1(程序性死亡因子配体1)：与T细胞上PD-1蛋白结合，传递 负性免疫调控信号,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌发现FGFR1扩增PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%,ASCO会议摘要数统计,总结,组织学类型与NSCLC治疗疗效及安全性的关系应引起重视。有必要根据不同病理类型，乃

35、至遗传及基因表型选择治疗方案。即使进行辅助化疗，PORT仍可明显提高pN2 NSCLC根治术后的局部控制率,相关的急性毒性反应轻微。肺鳞癌后程加速超分割三维适形放疗较常规分割放疗不仅没增加副作用，反而使局部控制率提高。,同步放化疗是局部晚期肺鳞癌的主要治疗手段。化疗仍是晚期肺鳞癌的有效方法，但获益有限。2014年ASCO会议公布的SQUIRE研究显示necitumumab可延长晚期鳞癌OS，REVELIII期临床试验显示Ramucirumab对肺鳞癌OS可能获益。正在进行的肺鳞癌分子研究有望寻找到驱动基因、发现更多的治疗靶点，并开发出新的靶向药物。以基因为导向的个体化治疗方式，路漫漫值得期待,总结,谢 谢！,谢谢,