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1、.,1,肿瘤内科培训资料,.,2,什么是癌症？,癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的细胞和组织。癌细胞的生物学特点:细胞不受控制的繁殖和生长。癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位，即转移。,.,3,信号传导失常,自分泌生长因子增加,基质金属酶分泌增加,癌基因激活抑癌基因失活,血管生成因子分泌增加,生长因子/ 生长因子受体增加,肿瘤形成的分子生物学基础,.,4,肿瘤细胞生物学,细胞复制过程,正常细胞,Dividing,恶性转化,2个细胞,双倍化,4个细胞,16个细胞,10 x106个细胞(20次的倍化)肿瘤尚不可测量,10 x109个细胞(30次的倍化)肿瘤包块出现,10 x1012个细胞(40
2、次的倍化)肿瘤重达2 lb,41-48次的倍化-死亡,双倍化,8个细胞,双倍化,双倍化,.,5,肿瘤细胞生物学,致癌因子,细胞突变,血管形成,迁移及浸润,毛细血管/静脉/淋巴管形成,粘附,微血管床捕获,栓塞与循环,向血管外组织间隙浸润,对微环境的反应,肿瘤细胞增生血管形成,转移,转移至其他组织和器官,转移,多种细胞的移行（淋巴细胞， 血小板）,.,6,恶性肿瘤的流行病学,WHO 2000年数据：全球新发恶性肿瘤患者男性530万，女性470万，现患人数超过2200万，死于这一疾病的620万，占总死亡人数的12.6%预计到2020年每年新发生的病人将达1570万，死亡 1000万，在发展中国家癌症
3、总数将增加73%，发达国家为29%恶性肿瘤正在成为21世纪人类的第一杀手！,.,7,我国恶性肿瘤的现状,70年代癌症死亡70万，90年代死亡130万，20年间癌症调整死亡率上升12%2000年癌症发病人数180-200万，占世界总数的1/5；死亡人数140-150万，占世界总数的1/4在城市居民中，癌症已占死因的首位。我国居民每死亡5人，即有1人死于癌症,.,8,肿瘤的诊断,五级诊断 1.临床诊断（病史，症状和体检） 2.特异性理化检查（如生化，肿标，影像学等） 3.手术诊断（包括腔镜） 4.细胞学诊断（脱落细胞学，穿刺活检等） 5.病理诊断,.,9,肿瘤的诊断手段肿瘤标志物(1),甲胎蛋白：
4、肝癌或生殖腺胚胎癌、妊娠、肝病活动期、消化道癌症。各种诊断中专一性仅次于病理检查的诊断方法癌胚抗原：吸烟、妊娠、 大肠癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌和一些其他肿瘤。不少良性疾病也有15-53%的病人增高。只有辅助价值。CA15-3：主要是乳腺癌的标志。卵巢癌、肺腺癌等以及良性乳腺疾病，也可超过正常。CA125：卵巢癌的主要标记， 妇科良性疾病（盆腔炎性病变和子宫内膜异位症）、慢性胰腺炎、慢性肝炎、肝硬化及消化道恶性肿瘤，也可出现CA125浓度增高。CA19-9胃肠道恶性肿瘤增高，胰腺癌尤为明显，特异性跟更高，但慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、病毒性肝炎者，也可见增高。,.,10,肿瘤的诊断手段肿瘤
5、标志物（2）,胃癌抗原（ CA724 ）主要见于胃肠道，卵巢肿瘤，对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。也是一个非特异性肿瘤标志物。细胞角蛋白19的可溶片段 （CYFRA21-1）：是一种新的检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对非小细胞肺癌的诊断具有重要价值，特异性达87。对鳞癌的敏感性高达76.5。前列腺特异抗原：诊断前列腺癌特异性高、敏感性强的肿瘤标志物。神经元特异性烯醇酶（NSE）：小细胞肺癌和神经母细胞瘤增高。人绒毛促性腺激素（HCG）妊娠、睾丸肿瘤和恶性滋养细胞肿瘤。大部分非精原细胞性睾丸肿瘤及10%的精原细胞瘤患者可呈现HCG
6、阳性。,.,11,肿瘤的诊断手段检查项目,1、超声（淋巴结为主）2、CT（增强CT），一般需达到5mm薄层3、核磁4、骨扫描5、PET-CT,PET-CT能早期诊断肿瘤等疾病。由于肿瘤细胞代谢活跃，摄取显像剂能力为正常细胞的2-10倍，形成图像上明显的“光点”，因此在肿瘤早期尚未产生解剖结构变化前，即能发现隐匿的微小病灶(大于5mm)。,.,12,局部治疗的主要途径,.,13,全身抗肿瘤的主要治疗途径,.,14,外科手术治疗,依然是绝大多数实体肿瘤治疗的基础和根本手段。手术治疗仅能切除肉眼可见的肿瘤组织，但对镜下转移的癌组织和脉管播散的肿瘤细胞是无能为力的。手术治疗水平已经到达了一个平台，更大
7、范围的组织切除不仅无益，甚至影响患者的生活质量和免疫功能，影响患者的下一步治疗。微创手术，创伤小，恢复快。,.,15,放射治疗,控制局部病灶或姑息止痛，治疗梗阻性病变，无法控制肿瘤的远处转移。在某些肿瘤如头颈部肿瘤、食管、宫颈、淋巴瘤等占有重要地位。在某些肿瘤的治疗中，敏感性低，容易复发；对深部脏器的放疗容易损伤周围脏器。肿瘤组织的致死量和正常组织的耐受量较为接近，损伤后恢复较难。,.,16,螺旋断层放射治疗系统(TOMO),是将一台6兆伏（MV）的医用直线加速器的主要部件安装在64排螺旋CT的滑环机架上，集IMRT（调强放射治疗）和IGRT（图像引导放射治疗）于一体，以螺旋CT旋转扫描方式，
8、结合高科技计算机断层影像导航调校，通过360度旋转， 51个弧度照射，从而实现40 cm160 cm范围内的任何剂量分布要求，杀死这一范围内的各种分布、各种位置和各种形状的癌细胞。,.,17,射波刀（Cyberknife）,射波刀（Cyber knife），又称“立体定位射波手术平台”，无须使用金属头架或体架，它采用计算机立体定位导航和自动跟踪靶区技术，治疗中实时追踪靶区（肿瘤），然后从100多个节点对肿瘤实施聚焦照射。射波刀由直线加速器、机器人机械臂、治疗床、靶区定位追踪系统（target localization system）、呼吸追踪系统、治疗计划系统、计算机网络集成与控制系统组成 。
9、,.,18,药物治疗,大多数实体肿瘤对单个化疗药物的反应率均在20-30%药物治疗对肿瘤细胞的杀伤是相对非选择性的肿瘤细胞亚群具有原发性或继发性多药耐药的特点针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病人采取同样的药物却疗效不同毒性和疗效的全衡靶向药物的出现,.,19,内科治疗前的检查基线检查,肿瘤病灶基线分为 可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 20mm或螺旋CT 10mm的可以精确测量的病灶。 不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶) ，包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶
10、。,注意：超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和 甲状腺结节,.,20,肿瘤病人的治疗策略,多学科综合治疗根据病人的身体状况、肿瘤部位、病理类型、侵犯范围（病期），结合细胞生物学改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，取得最好的治疗效果、延长生存期，同时最大限度地改善病人的生活质量。综合治疗原则：局部与全身并重分期治疗个体化治疗生存率与生活质量并重循证医学,.,21,疗效,安全性,肿瘤病人的治疗策略,.,22,病人一般状况评分 - ECOG 和卡氏评分,.,23,肿瘤病人的治疗策略,TNM 分期,TumorNodesMetastasis,.,24
11、,肿瘤治疗的常用手段,.,25,内科治疗学,化学治疗学免疫及生物治疗学中医中药治疗学内分泌治疗分子靶向治疗其他新疗法综合治疗,.,26,肿瘤内科治疗的 历史 现状 展望,.,27,历史回顾,近年；里程碑： 1946年：ilman, Philips氮芥淋巴瘤； 1957年：Arnold合成CTX；Duschinsky合成5-FU； -实体瘤； 1970年初：顺铂、阿霉素：姑息根治； 睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、儿童白血病 1990年以来：紫杉类、健择、拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物 2000年以来: 分子靶向治疗某种程度上而言，肿瘤内科治疗的历史与新药发现的历史相关。,.,28,内科治疗的历史就是
12、药物发展的历史,.,29,肿瘤化疗的理论基础,细胞增殖周期,.,30,明确治疗目标（1）,目的 治疗策略、方案。根治性化疗（curative chemotherapy)：淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒癌、急性白血病等；尽早、正规、足量、足疗程。姑息性化疗(palliative chemotherapy): IV期NSCLC、结肠癌、食管癌等。目的：减轻症状；,.,31,明确治疗目标（2）,研究性化疗（pilot study): 符合伦理学、医德。辅助性化疗（adjuvant chemotherapy): 术后、放疗后完全或大部分消除病灶后，补 充化疗。目的：清除微小转移灶。新辅助化疗（Neo-Adjuv
13、ant chemotherapy): 术前、放疗前先行化疗。目的：降低转移 率、增加局部治疗的效果。,.,32,“标准”方案、经验与循证医学,标准方案：已经过足够病例的临床研究，疗效已得到 充分证实，且可以重复，得到普遍承认的方案；一线、二线、三线治疗方案；探索性研究方案；循证医学（evidence medicine)。,.,33,肿瘤治疗的常用疗效评价指标,缓解率(ORR：objective response rate)生存相关的疗效指标生存质量（QoL: quality of life ）药物经济学指标,.,34,与生存相关的疗效指标,总缓解期（Duration of overall re
14、sponse)：从第一次出现 CR或 PR，到第一次诊断PD或复发的时间 稳定期（Duration of stable disease)：从治疗开始到评价为疾病进展的时间 肿瘤进展时间（TTP）：从入组（随机）开始到肿瘤出现进展之间的时间 无进展生存时间（PFS）：从入组开始到肿瘤进展或死亡之间的时间 总生存期（ overall survival, OS）,.,35,缓解率:WHO与RECIST疗效评价标准比较疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化)CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周SD 非PR/PD
15、非PR/PDPD 增加25% 增加20% 或出现新病灶 或出现新病灶,ORR=CR+PR,.,36,化疗停换药指标（相对）,无效（效不更方，无效必改）；严重毒副反应，医生认为应该停药；严重并发症；CR并完成巩固化疗。,.,37,化疗失败的原因,病人：不能耐受；肿瘤：抗药；增殖比率低；瘤负荷过大；药物：方案不当；不规则化疗。,.,38,大样本III期前瞻性随机对照临床研究Meta 分析 小样本前瞻性随机 对照临床研究非随机的，单组的前瞻性临床研究回顾性 / 非随机对照临床研究 病例报告，专家意见,循证医学证据分级,高水平的循证医学证据是建立在III期随机对照临床研究的质量和数量基础上的,低水平,
16、高水平,.,39,化疗常见误区,化疗恐惧症：一化疗身体就垮；化疗无效论：化不化都一样；化疗肯定有效；化疗对病人是个安慰；,.,40,探索中的问题,提高特异性（靶向性）：希罗达；提高敏感性：药敏试验；方法：化学、物理、生物；减少毒性；合理的用法、途径：按处方说明进行；高剂量与低剂量：如顺铂、5-FU；联合用药数量、顺序：紫彬类-铂类；与其他手段联合后产生的效果、毒性差异：放疗、靶向治疗、热疗、生物治疗等。根治与带瘤生存,.,41,现 状,可根治的肿瘤（治愈率30） 滋养叶细胞瘤 睾丸生殖细胞瘤Hodgkin病 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 儿童急性淋巴细胞白血病 儿童神经母细胞瘤 Wilm
17、s瘤有效，只有少数病人可能治的肿瘤（治愈率30） 急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（动脉化疗）姑息疗效 肾癌 黑色素瘤 子宫内膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多发骨髓瘤 头颈部癌 胃肠癌 配合手术提高治愈率 乳腺癌 大肠癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 肺癌,.,42,化疗地位的展望,新的药物、新的方法新的毒性、疗效、新的模式,.,43,以EGFR为靶向治疗的作用机制,Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.,抗-EGFR阻断抗体,抗配基阻断抗体,TK抑制剂,.,44,常见靶向药物,1单克隆抗体1.1裸单抗利妥昔单抗=
18、美罗华=rituximab 第一个问世的抗肿瘤分子靶向药物 罗氏公司 适 应 症：CD20阳性的NHL曲妥珠单抗=赫赛汀= Trastuzumab= Herceptin 罗氏公司 适 应 症：HER2过度表达的乳腺癌贝伐珠单抗=安维汀= Avastin 世界上第一个抗肿瘤血管生成药物 罗氏公司 适 应 症：转移性结肠直肠癌西妥昔单抗=爱必妥=Cetuximab=C-225 德国默克里昂制药公司 适 应 症：结肠直肠癌 扩大适应症：鼻咽癌 , 肺癌帕尼单抗=维克替比=Vectibix=Panitumumab 第一个完全人源化单克隆抗体 美国Amgen安进公司 适应症：结直肠癌患者1.2 修饰性单
19、抗替伊莫单抗=泽娃灵=Ibritumomab Tiuxetan 世界上第一个放射性标记的单克隆抗体 美国IDEC Pharmaceuticals Corp 适应症：CD20阳性的恶性淋巴瘤托西莫单抗=百克沙= Tositumaomab 葛兰素史克公司 适应症：化疗无效，CD20阳性，分化低的非霍奇金淋巴瘤。2 小分子化合物2.1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）甲磺酸伊马替尼=格列卫= Glivec 瑞士诺华制药 适应症：慢性粒细胞性白血病及不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤吉非替尼=易瑞沙=Gefitinib 阿斯利康公司 适应症：EGFR突变的肺腺癌厄罗替尼=特罗凯=Erlotinib=
20、Tavceva 罗氏公司 适应症：一线化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC2.2 多靶点小分子化合物索拉非尼=多吉美=Sorafinib 拜耳公司 适应症：不能手术的晚期肾细胞癌 扩大适应症：肺癌 , 肝癌或其他实体癌舒尼替尼=索坦=Sunitinib 辉瑞公司 适应症：对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道间质瘤和转移性肾癌拉帕替尼=Lapatinib 葛兰素史克公司 适应症：与卡培他滨合并治疗一线治疗失败的晚期或转移性乳腺癌。在临床应用上，抗肿瘤单抗分子质量大，半衰期长，但容易被胃酸破坏，故常采用静脉给药，并多与化疗药联合应用。小分子化合物半衰期短，口服稳定，且多数临床研究未显示出与化疗的协同作用，故常单药每日1次口服。,
