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1、第三章 病因与病因推断,本 章 内 容,病因的概念和类型、病因模型病因的分类及研究步骤和方法病因研究中的逻辑推理方法流行病学研究中的偏倚及其控制因果关联的推断标准因果关联的推论过程,第一节 病因的概念和病因模型,鬼神、上帝、天意,木,金,水,火,土,人,活的传染物,Lilienfeld的病因定义,迷信阶段,朴素唯物主义阶段,生物学病因的萌芽,对病因的认识,病原微生物,单一病因说,多病因说,单一病因学说,多病因学说,一、病因的定义和类型,病因 (cause of disease)就是那些能使人群某病发病概率增加的因素，当其中的一个或多个因素不存在时，人群中发生该疾病的概率就下降。 Lilienf
2、eld 流行病学一般将病因称为危险因素（risk factor），包括化学、物理、生物、精神心理、遗传、行为、社会等方面的因素。,Lilienfeld AM. （1920-1984）,必要病因（necessary cause） 引起某种疾病发生必须具备的条件。一旦该因素缺乏，疾病就不会发生。充分病因（sufficient cause） 导致疾病发生的最低限度的条件。促成病因（contributory factor of cause） 某因素存在时可能导致某病发生的概率增加，但该病发生并非一定具有该因素,则该因素称为该病的促成病因。,二、病因模型,1.三角模型 2.轮状模型 3.病因网模型,三角
3、模型,宿主 病原 环境 流行病学三角,1.来自传染病的研究2.三要素等量齐观3.不适合于慢性病,轮状模型,1. 环境的多样性2. 宿主中强调遗传核,病因网模型,病因链：不同的致病因素与疾病之间构成不同的连接方式。 矿工 接触矽尘 矽肺 肺功能衰竭 死亡 病因网：多个病因链交互连接形成病因网 1. 表达清晰具体，系统性强 2. 能很好地阐述复杂的因果关系,糙皮病（癞皮病，玉蜀黍皮疹） 典型症状：3D症状(皮炎、腹泻、痴呆)是由于烟酸（尼克酸，VPP）和色氨酸缺乏导致的营养缺乏病,癞皮病皮炎表现,糙皮病见于以玉米或高粱为主食的地区 玉米和高粱中的烟酸主要是结合型的，不能被人体吸收利用。 食物中的色
4、氨酸可以在体内转化为烟酸，但玉米和高粱中色氨酸含量低。 人体所需烟酸与消耗能量有密切关系。,玉米传入,贫困,玉米单一种植,冬藏食物量少质差,春末夏初,食物匮乏,玉米主食、偏食,植物蛋白匮乏,动物蛋白少或无,农活增多,户外劳动,过度劳累,尼克酸需求增加,日晒增加,局部摩擦,糙皮病皮炎,非食物因素（酒精中毒）,其他营养缺乏,尼克酸、色氨酸缺乏,糙皮病,糙皮病病因网模型,第二节 病因的分类及研究方法,一、病因的分类,根据来源分： 宿主因素 环境因素,二、病因研究的步骤与方法,发现病因线索提出病因假设检验和验证假设 病因推断,描述性研究（或根据已有知识）,病例对照研究、队列研究实验性研究,排除偏倚因果
5、推断标准,逻辑推理方法 Mill准则,注意： 描述中有分析，分析中有描述，二者常交替应用，相互依托，不可过于机械理解！,流行病学研究实例,1951-1961年间，在西欧诸国家，特别是德国和英国等国，新生儿患短肢畸形明显增加。其临床特点是四肢缺损，故称为“短肢畸形”或“海豹肢畸形”，还可发生无耳、无眼、缺肾、心脏畸形等。当时即引起医学界的关注。1959年前很少有记录，之后有较多的记录，1960年明显增加。1961年开始怀疑与反应停有关。,短肢畸形的孩子们,1.描述性研究,假设：,服用反应停与短肢畸形有联系,2. 病例对照研究,畸形儿的母亲,正常儿的母亲,病例组,对照组,孕期用过反应停,时间,过去
6、,现在,假设：服用反应停与短肢畸形有联系,50,90,孕期用过反应停,时间,34,2,X2 = 69.40, P 0.001, OR = 93.5,68.0%,2.0%,过去,现在,畸形儿的母亲,正常儿的母亲,暴露组,非暴露组,孕期服用反应停,孕期未服用反应停,短肢畸形的发病率,时间,现在,将来,3. 队列研究,暴露组,怀孕后0-8周用过,非暴露组,随访观察短肢畸形的发生情况,24,21485,10,51,42.0%,0.2%,发病率,时间,P 0.001， RR=175, AR=41.76%,短肢畸形,现在,将来,1958 1959 1960 1961 1962,年份,20,10,5,150
7、,100,50,短肢畸形的例数,反应停的销售量,德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,4.干预研究,1961年12月后西德市场停止出售反应停,第三节 因果推断的逻辑方法,假设演绎法 Mill准则,从假设演绎导出具体的证据，然后用观察或实验检验这个证据，如果证据成立，则假设就可能成立。 假设：HBV持续感染可以引起原发性肝癌。 则：肝癌组HBV感染率高于对照组； HBV感染队列肝癌发生率高于对照； 控制HBV感染后，人群肝癌的发生率下降。,一、假设演绎法,二、Mill准则,1.求同法 2.求异法 3.共变法 4.类推法 5.排除法,1. 求同法（异中求同法） 不同事件之间找共同点。2. 求异法
8、（同中求异法） 相似事件之间找不同点。,1958 1959 1960 1961 1962,年份,20,10,5,150,100,50,短肢畸形的例数,反应停的销售量,德国的反应停销售量与短肢畸形的时间分布,3. 共变法： 某因素出现频率波动时疾病频率或强度也发生变化。,4. 类推法： 所研究的疾病的分布特征与病因已清楚的某疾病的分布特征相似，则推测两种疾病的病因可能相同。5. 排除法： 产生几个假设，逐一排除。,第四节 因果关系的推断,流行病学研究的主要任务之一是研究和探讨疾病发生的病因，即研究某暴露与疾病的因果联系（因果关联）。 研究结果能反映真实情况吗？,一、误差（error）, 研究的结
9、果（测量值）与真实情况（真实值）之间的差异。 随机误差 系统误差,（一）随机误差（random error）, 也称机遇误差/偶然误差，指由于样本与总体之间因被测定的生物学现象（或指标）的随机变异，以及测量方法本身的随机变异等而存在一定的差别，从而导致实测值（样本）与真实值（总体）之间出现的差异。,（二）系统误差（systematic error）,又称偏倚（bias） ，指在流行病学研究的各个环节中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，使研究结果系统地偏离真实值。,随机误差,系统误差,随机误差与系统误差的区别,随机误差的控制方法 1）改善研究设计和改进抽样方法 2）增加样本量, 重复测量
10、 3）改善测量方法或工具 4）统一调查时间或被调查者的生理状态 偏倚的控制方法 针对性措施,二、偏倚的种类与控制,选择偏倚信息偏倚混杂偏倚,由于选择研究对象的条件限制或方法不当，使入选的研究对象与未入选者之间在暴露或疾病有关特征上存在差异而导致研究结果偏离真实情况。,（一）选择偏倚（selection bias）,研究样本不能代表目标人群产生阶段：设计阶段、随访阶段,常见的选择偏倚,入院率偏倚/伯克森偏倚检出征候偏倚现患-新发病例偏倚/奈曼偏倚无应答偏倚志愿者偏倚失访偏倚易感性偏倚排除偏倚时间效应偏倚,入院率偏倚（admission rate bias）/伯克森偏倚 (Berkson bias
11、),指利用医院就诊或住院病人作为病例对照研究对象时，由于病例和对照的就诊率或入院率不同而导致的偏倚。,OR=1,例：某社区人群高血压现患率和皮肤癌现患率都很高。高血压是否为皮肤癌的危险因素？,社区病例对照调查统计表,OR=0.41,医院病例对照调查统计表,深入分析发现，该人群高血压、皮肤癌和外伤骨折的现患率分别为20%、10%和5%。 在医院调查期间，高血压、皮肤癌和外伤骨折到医院的就诊的概率分别为15%、20%和5%。,检出征候偏倚（detection signal bias）,又称检出偏倚，指某因素虽与要研究的疾病无关，但可引起该疾病的症状或体征，从而促使患者早就诊，提高了早期病例检出率，
12、过高地估计了暴露程度而导致的偏倚。,更年期服用雌激素与子宫内膜癌间的关系,在同一个医院的肿瘤科和妇科分别选择研究对象，其研究结果却存在很大的差异？,分析：在肿瘤科，这些患者服用雌激素后出现子宫出血症状而会到医院就诊，从而能发现人群中的子宫内膜癌病人，且多为早期病人。用早期病人作病例的部分，实际上是在暴露者中选取的；而不服用者，无出血症状，从而不易及早被诊断出来，因而能得出两者之间较强关联的结论。在妇科，这些患者多数接受常规妇科检查，一般不会考虑到肿瘤的影响，该科病人可能多为中晚期的子宫内膜癌患者。,现患-新发病例偏倚（prevalence-incidence bias）/奈曼偏倚 (Neyma
13、n bias),现患病例：不包括死亡病例和较多病程短的病例新发病例：可观察到各种类型的病例,无应答偏倚（non-respondent bias）,因各种原因未回答问题造成的偏倚。,志愿者偏倚（volunteer bias） 因主动报告的原因与研究结果有关联引起的偏倚。,失访偏倚 (loss to follow-up bias),只存在于随访性的研究中,样本人群与总体人群之间或与对比人群之间对所研究疾病的易感性不同引起的偏倚。 健康工人效应偏倚 在研究某些职业暴露的危害而以一般人群作参比时，由于职业工人相对于一般人群易感性低，从而降低了暴露因素与疾病之间的真实联系。,易感性偏倚（suscepti
14、bility bias）,排除偏倚（exclusive bias）, 因排除对研究因素有禁忌者、不依从者、拒绝参加者等引起的偏倚。,时间效应偏倚（time effect bias）,许多疾病尤其是慢性病从开始接触暴露因素到发病需要很长时间。在潜伏期内，那些潜在的病例被错误地认为是非病例而入选对照组，从而使结果产生偏倚。,1.研究设计实施中应尽量避免 随机抽样、明确研究对象的纳入标准、统一疾病诊断和监测程序、选择多种来源的病例与对照，尽可能选择新发病例等。2.调查过程中尽量避免失访、漏查、无应答。3.在分析和做结论时要慎重。,选择偏倚的控制措施：,（二）信息偏倚（information bias
15、）,也叫观察偏倚，错分偏倚，指来自于测量或资料收集方法的问题，使得获取的资料存在系统误差。,信息偏倚的种类回忆偏倚：记忆失真或回忆不完整报告偏倚：有意夸大或缩小 诊断怀疑偏倚暴露怀疑偏倚 测量偏倚,信息偏倚的后果错分,即个体被纳入不正确的分组中。错分可能导致错分偏倚。 当 RR= RR 或 OR= OR 时，不产生偏倚 无差异错分偏倚 差异错分偏倚,无差异错分偏倚 比较组间暴露或结局指标测量的系统误差的大小和方向相同或相似，实质为错误的分类方法以同样的概率分别实施于要比较的两组人群。,非差异错分偏倚会减弱暴露与结局之间的效应联系，但不改变联系的方向。,OR=（60X60）/ （40X40）=2
16、.25 OR=（48X68）/ （52X32）=1.78,差异错分偏倚比较组间暴露或结局指标测量的系统误差的大小和方向不同，实质为错误的分类方法以不同的概率分别实施于要比较的两组人群。,差异错分偏倚会改变暴露与结局之间的效应联系强度甚至方向。,OR=（60X60）/ （40X40）=2.25 OR=（60X68）/ （40X32）=3.19,信息偏倚的控制： 1. 设计阶段 尽量选用客观的指标、明确的定义 2. 资料收集前 严格培训调查员，获得研究对象的支持。 3. 资料收集阶段 采用盲法，仪器、试剂、方法标准化，帮助调查对象回忆,（三）混杂偏倚（confounding bias）,由于某个或
17、多个既与所研究的疾病有联系又与所研究的因素有联系的因素的影响，低估或高估了所研究的因素与疾病之间的真实联系。 引起混杂偏倚的因素称为混杂因素。,出生序次,出生序次与Downs综合征患病率的关系,Downs综合征患者数/1000活产,产妇分娩年龄 (岁),产妇分娩年龄与Downs综合征患病率的关系,Downs综合征患者数/1000活产,混杂因素的特征 1.必须是所研究疾病的危险因素或保护因素 2.必须与所研究的暴露因素存在统计学联系 3.不应是暴露的效应，尤其不能是暴露与疾病因果链中的一个环节。可能的混杂因子 1.人口统计学因子 2.暴露因素以外的其他危险因子,混杂因素在比较组间分布不均衡才可导
18、致混杂偏倚。混杂因素的控制： 1. 随机化 2. 限制 3. 匹配 4. 多因素分析、分层分析、标准化,二、疾病与暴露因素关联的形式,偶然关联：随机误差所致的关联 统计学关联,两事物有关联,如果 或且p0.05, 那么, 我们有理由认为暴露和疾病之间的关联有统计学意义。,暴露与疾病之间的关联,统计学关联 因果关联,？,统计学关联是判断因果关联的基础,任何因素和疾病之间的“统计学”上的联系都有可能是病因、偏倚和机遇三者或之一、之二造成。,统计学仅能提供因机遇所致的概率（P值）。,偶然关联：随机误差所致的关联 统计学关联,虚假关联继发关联因果关联,疾病与暴露因素关联的形式,（时间先后）,机遇选择偏
19、倚信息偏倚混杂偏倚,若结果为偏倚所致，统计学检验则失去任何意义。,偏倚,虚假关联（spurious association） 也称人为关联，指本来两事件间不存在统计学上的联系，但由于研究过程中的某些偏倚或机遇，使得两者之间表现出了统计学上的关联。,间接关联（indirect association） 也称继发关联，指两事件之间本来不存在统计学上的联系，但由于两事件的发生都与另外某一因素有关，从而导致两事件间有统计学上的联系。,因果关联（causal association） 是指一定的原因产生相应的结果。,因果推断的目的：,即是从统计学关联的表面现象中，剔除虚假关联和间接关联，凸现出真正的病因
20、联系。,因果关联的方式：,1. 单因单果2. 单因多果3. 多因单果4. 多因多果,三、因果推断标准,1. 关联的强度：OR、RR2. 关联的时间顺序3. 关联的特异性4. 关联的可重复性5. 剂量-反应关系6. 因素与疾病分布的一致性7. 关联的生物学合理性8. 实验证据9. 相似性,确定暴露和疾病是否存在统计学联系,有统计学联系,是否偏倚所致？,是否符合因果推断的标准,确定偏倚种类,选择偏倚？信息偏倚？混杂偏倚？,重新设计研究或进行调整,因果关系的推论过程（一）,无,有,克服偏倚的影响,非因果联系,因果联系,否,是,随机误差,确定暴露和疾病是否存在统计学联系,无统计学联系,是否偏倚所致？,非因果联系,确定偏倚种类,选择偏倚？信息偏倚？混杂偏倚？,重新设计研究或进行调整,因果关系的推论过程（二）,无,有,克服偏倚的影响,谢 谢 ！,
