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1、抗磷脂综合征的诊治策略,赵久良北京协和医院风湿免疫科,抗磷脂综合征,定义：反复血管性血栓事件、自发性流产为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体中高度阳性的非炎症性自身免疫性疾病,APS历史回顾,1983，Graham R.V. Hughes描述APS，Hughes syndrome,APS历史回顾,1907年，先天性梅毒胎儿的肝脏提取物作为抗原检测梅毒抗体1941年，发现心磷脂及抗心磷脂抗体（ACL）梅毒血清反应生物学假阳性1950年，慢性BFP人群自身免疫病发生率高1957年，在BFP（+）SLE患者血浆中发现：狼疮抗凝物（LA）1983年，LA能与其他带负电荷的磷脂结合，称之为抗磷脂抗体（APL）
2、1986年，Hughes命名：与之有关的疾病则称为抗磷脂综合征（APS）1990年，APS患者的ACL识别血浆中的一种磷脂结合蛋白2GP 在SLE和APS中，2GPI可显著增加ACL和心磷脂的结合强度1999年，第8届APL国际研讨会会后发表了APS的初步诊断标准(札幌标准)2006年，悉尼国际血栓止血学会（ISTH）会议修订了APS分类诊断标准,流行病学,健康人群中aPLs阳性率1-5%，随年龄增加而增加发病率：5例/10w年，患病率：20-50/10万多累及育龄期女性，85%为15-50岁抗磷脂抗体阳性：卒中：13%心梗：15%深静脉血栓：9.5%SLE：15-50%（约1/3）,Euro
3、-Phospholipid Project,* Pregnancy=1580,Autoimmun. Rev. 7: 174 (2008),北京协和医院APS队列,赵久良，曾小峰，原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析，中华内科杂志2016,APS人口统计学信息,平均年龄：39.915.7岁,*其他科室包括普通内科、感染科、消化科、骨科、MICU、急诊,原发APS的栓塞事件特点,易多处受累、常复发血栓形成92例（86.0%）,注：微血栓病变包括TTP，CAPS、恶性高血压、HELLP综合征,赵久良，曾小峰，原发性抗磷脂综合征107例临床特点及血栓事件危险因素分析，中华内科杂志2
4、016,APS血栓事件累及脏器,注：TIA/CI：短暂性脑缺血/脑梗死；MI：心肌梗死; Ophth：眼科病变；PE：肺栓塞；DVT：深静脉血栓；CVT：颅内静脉窦血栓；GI：胃肠道受累；Kidney：肾脏病变,APS皮肤表现,网状青斑浅表性静脉炎下肢溃疡指端缺血坏疽蓝趾综合征,APS神经系统表现,脑血管疾病TIA/脑卒中：最常见的并发症之一，卒中发生率19.8%，TIA 11.1%年龄小于45岁的青年卒中，20%与APLs有关颅内静脉窦血栓形成：头痛及偏头痛欧洲Euro-APS group：20.2%2003年，Hughes建议偏头痛和头痛患者常规筛查aPLs癫痫认知功能障碍舞蹈症及其他肌张
5、力障碍MS及MS样综合征横贯性脊髓炎,APS神经系统表现,J Neurol Sci, 2014. 346(1-2): p. 138-44.,APS神经系统表现,北京协和医院2004-2014年期间收治的APS-CVST 14例横窦受累13例（92.9%），乙状窦9例（64.3%），上矢状窦6例（42.9%），下矢状窦4例（28.6%）补体降低方面：CVST组发生率明显高于对照组（57.1% Vs 19.0%，p=0.006）,赵久良、张遥等，抗磷脂综合征并发颅内静脉窦血栓临床特点。中华临床免疫和变态反应杂志2016,APS肺部表现,VTE（DVT/PE）慢性血栓栓塞性肺高压CTEPH肺泡出血肺
6、梗死,APS心脏表现,心血管事件：急性心梗、动脉粥样硬化心腔内血栓形成瓣膜赘生物形成心脏瓣膜疾病瓣膜病变瓣膜增厚超过3mm瓣叶近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主动脉瓣的血管面有不规则结节注：需除外风湿热和感染性心内膜炎情况下随访12年内发生动脉栓塞事件风险增加8.4倍，即使抗凝也有可能进展,Lupus, 2014. 23(12): p. 1259-61.,APS肾脏表现,肾动脉血栓、肾梗死APS相关肾病小血管相关血管性阻塞相关肾损害，Microangiopathy临床表现为：高血压（难以控制）、血尿、轻微蛋白尿、轻度肾功能异常,APS胃肠道表现,下腔静脉血栓形成Budd-Chiari sy
7、ndrome肝梗死胆囊梗死、非结石性胆囊炎缺血性肠病胰腺炎,APS眼科表现,视网膜中央动脉阻塞视网膜中央静脉阻塞症状：视野缺损、闪光、斑点、视物模糊均为急症，需立即处理,APS内分泌表现,肾上腺梗死：肾上腺皮质功能不全（Addison）垂体梗死睾丸梗死,吴夕、赵久良等，疑难病例析评：下肢肿痛-晕厥-皮肤色素沉着。中华医学杂志2016,APS微血管病变表现,产科APS,15-20%的aPLs阳性患者出现3次及以上的妊娠丢失，如无治疗，妊娠丢失发生率为50-90%The PROMISSE study前瞻性多中心观察队列，筛查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素（2003-2015），
8、所有患者妊娠期间每个月随访1次，每3个月检测一次APLsAPOs定义：Fetal death（12wks）因产褥期并发症导致出院前新生儿死亡因妊娠高血压、先兆子痫、胎盘功能不全所致36周前早产SGA：小于胎龄儿（出生体重第5个百分点）,Lupus Sci Med, 2016. 3(1): p. e000131.,PUMCH原发APS患者病态妊娠情况,53/65例有妊娠经历女性 小于10周的流产 13例 超过10周的流产 20例 子痫/先兆子痫 5例 HELLP综合征 1例,抗磷脂抗体谱检测,抗磷脂抗体谱,广义抗磷脂抗体谱包括：抗心磷脂抗体：ACL抗磷脂结合血浆蛋白抗体：2GP1凝血酶原（PT）
9、蛋白C蛋白S膜联蛋白 Annexin A2和A5抗磷脂-蛋白复合物抗体磷脂酰肌醇 anti-PI磷脂酰乙醇胺 anti-PE磷脂酰丝氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT）波形蛋白/心磷脂复合物：anti-vimentin狼疮抗凝物：功能性抗体，1952年发现，1972年命名,狼疮抗凝物（LAC）,一种IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物，阻断活化的凝血因子V与凝血酶原作用，抑制纤维蛋白的形成，致使凝血时间延长初筛试验：活化部分凝血酶原时间(APTT) 白陶土凝血时间(KCT)稀释蛇毒凝血时间(dRVVT) 稀释凝血酶原时间(dPT)通过纠正试验确诊：若有LA，缺乏血小板正常血清不能
10、纠正凝血时间，只有加入过量磷脂或血小板溶解物后，延长的APTT可被纠正 需排除其他原因，如肝素、因子复合物等,27,抗心磷脂抗体（ACL）,最先发现的抗磷脂自身抗体之一，和血小板减少有明显相关性ACL阳性者，血小板减少3倍于ACL阴性者习惯性流产与IgG型ACL关系密切，并可能和抗体的滴定度有关检测方法：ELISA 目前尚无金标准两种类型：,抗2GP1抗体,抗B2GP1抗体：特异度高（94.5%），灵敏度低24%,结构域1=Domain I与临床价值更相关,抗Domain I-2GP1抗体,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2016.,结构域1=Do
11、main I更具有临床应用价值，与三抗体阳性密切相关抗体比值D1：D4/51.5对血栓事件有预测作用（OR 3.25）,Anti-PS/PT抗体,有研究显示：aPS/PT抗体在APS中的阳性率（62.5%）高于aCL抗体或抗2GPI抗体，而特异度均大于90%；纳入GAPSS评分系统部分血清阴性的APS检测该抗体阳性,APS实验室检查特点,抗磷脂抗体的临床意义,APS实验室诊断的必要条件血栓事件的独立危险因素三抗体阳性患者血栓事件再发风险极高LAC阳性与动脉血栓事件相关用于血栓事件再发风险评估病态妊娠方面aPLs与病态妊娠之间有明确关联，特别是LAC但aPLs在预测病态妊娠方面价值有限目前没有较
12、强的证据显示aPLs与原发不孕、体外受精失败之间有关联结缔组织病、特别是SLE的脏器损害的相关因素与中枢神经系统受累相关指导抗凝治疗策略,什么时候需要进行抗磷脂抗体检测？,抗体检测适应症难以解释的静脉血栓事件青年卒中（50岁）系统性红斑狼疮及其他CTD合并血栓事件者难以解释的血小板减少症反复流产或伴有早产的妊娠并发症实验室检查意外发现APTT延长,抗磷脂综合征诊断,诊断标准,尚未纳入诊断标准的临床特征,Non-criteria clinical manifestations血小板减少症网状青斑偏头痛心脏瓣膜增厚自身免疫性溶血性贫血癫痫发作心肌病变瓣膜赘生物肾脏受累（TMA）肺动脉高压舞蹈症TI
13、A脊髓炎,CAPS Diagnosis,Ashersons Syndrome=CAPS,Prof. R. A. Asherson (South Africa)，1987, 10 cases1% of cases with APSMicroangiopathy，Mortality 50%；occlusive vasculopathyCauses: infection, trauma, malignancies, pregnancy exacerbation of SLE, drugCauses of death: stroke, hemorrhage, encephalopathy, cardi
14、ac malfunction , infections,CAPS临床特点,CAPS registry，280 patients with CAPS（2000-2008）More than 500 cases（2015）,J Autoimmun, 2009. 32(3-4): p. 240-5.,APS病情评估：血栓事件再发风险,评估有无其他血栓事件高危因素肥胖：BMI30kg/m2高脂血症吸烟妊娠、产褥期长期制动外科手术后口服避孕药雌激素替代,APS病情评估：血栓事件再发风险,The Global APS Score: GAPSS高脂血症：3分高血压：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2
15、GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS=10分，血栓再发风险极高,Rheumatology (Oxford), 2015. 54(1): p. 134-8.,静脉栓塞：单因素分析,静脉栓塞：logistics多因素回归分析,动脉栓塞：单因素分析,动脉栓塞：logistics多因素回归分析,抗磷脂综合征的治疗策略,血栓性APS治疗原则,原则：预防血栓事件thromboprophylaxis一级预防改变生活方式：戒烟、减肥、运动、低血脂、避免口服避孕药、激素替代治疗低剂量阿司匹林（LDA 75-100mg/d）HCQ：SLE-APS常规推荐二级预防：antithr
16、ombotic agents，long-term therapyUFC、LMWHWarfarin： INR 2.0-3.0NOACs/DOACsITP、AIHASteroids、immunosuppressant、IVIG、CD20-mAb,血栓性APS治疗流程,APS特殊情况处理,APS缺血性卒中2001年NEJM：ASA与抗凝治疗疗效相当？Warfarin（1.4-2.8）并未获益Limitations：elderly？（平均60岁），仅为aPLs一次检测阳性、滴度低13届APL大会：确诊APS且存在动脉栓塞者ASA+warfarin 或者强化抗凝（INR3.0）对于storke：无等级推
17、荐，视出血风险情况而定BCSH/ACCP指南：storke或者TIA+aPLs阳性者不推荐强化抗凝（INR3.0）可选择方案：抗凝（INR 2.0-3.0）、氯吡格雷+阿司匹林、Triflusal青年卒中（Age50岁）+aPLs阳性：抗凝,Expert Rev Hematol, 2014. 7(2): p. 169-72.,APS特殊情况处理,APS相关肾损害治疗严格的控制血压和蛋白尿：ACEI/ARB抗血小板或者抗凝治疗需考虑联合激素+免疫抑制剂治疗mTORC受体通路阻断：西罗莫司（NEJM，2014）,N Engl J Med, 2014. 371(16): p. 1553-4.,APS
18、特殊情况处理,灾难性抗磷脂综合征处理去除诱因：感染、肿瘤、自身免疫病活动尽早恢复抗凝：根本治疗，但往往因血小板减低（46%）执行困难大剂量激素+免疫抑制剂：甲强龙冲击治疗血浆置换：联合PLEX的患者结局明显改善静脉输注IVIG利妥昔单抗,J Autoimmun, 2009. 32(3-4): p. 240-5.,APS特定情形处理,应用抗栓治疗过程中仍有血栓事件再发患者用药医从性如何？是否自行停药？评估药物治疗是否达标？INR 2.0-3.0，不达标原因：有无合并用药？是否存在其他易栓因素？特别需要除外Postphlebitic syndrome调整抗凝策略提高强度抗凝（INR 2.5-3.5
19、或者4.0）抗凝同时联合抗血小板更换抗凝方式，LMWH、普通肝素、阿加曲班注：目前DOACs尚无此方面证据,产科APS的处理原则,产科APS治疗方案,围产期处理孕36周后可以随时停用ASA，理想情况下在分娩前7-10天停用分娩前24小时停用LMWH，既往有血栓事件者不建议停用超过48小时建议孕39周开始计划分娩产褥期管理既往有血栓事件的APS，建议终生抗凝，产褥期应尽早恢复抗凝无血栓事件的APS和单纯APLs阳性患者：有争议应用预防量LMWH和ASA的患者：建议产后继续应用6周治疗误区大剂量激素、环孢菌素：目前已经均被证实无效且有副作用抗磷脂抗体滴度水平与产科结局相关性不确定,产科APS治疗方
20、案,难治性产科APS目前尚无被证实有效的二线治疗方案 静脉输注IVIG方案：在下次尝试妊娠期间应用0.4 g/kg.d，每月5天 多次妊娠失败合并HELLPCAPS治疗性血浆置换：方案1：孕14周始，每周重复PLEX 3到4次，直至34周进行剖宫产方案2：孕24周始，总计进行6次血浆置换，至孕29周进行剖宫产,APS可能的新治疗手段,新型口服抗凝药NOACs,Rivaroxaban：英国RAPS: phase II/III，RCTApixaban：ASTRO-APS，二级预防，纳入200例患者Endoxaban: Savaysa，Japan，Daiichi SankyoBetrixaban：P
21、ortola Pharmaceuticals，USADabigatran: Thrombin inhibitor当前FDA/EMA通过的适应症髋/膝关节置换术后VTE的预防非瓣膜性房颤患者卒中和体循环血栓的预防急性DVT治疗和再发预防肾功能不全患者需要考虑减量和慎用,转归、预后,1000例APS患者随访10年，分析主要死因（全因死亡）血栓事件：36.5%，心肌梗死、卒中、肺栓塞感染：26.9%出血事件：10.7%恶性肿瘤CAPS死亡率55.6%,Ann Rheum Dis, 2015. 74(6): p. 1011-8.,转归、预后,欧洲一项研究纳入长期随访15年以上的35例PAPS患者中位随访时间20.5年(15-30年)14%患者转为其他CTD，包括SLE、pSS、SSc20%患者出现organ damage，主要是神经系统损害、肾功能异常28%出现血栓事件,Lupus, 2014. 23(12): p. 1255-8.,临床转归,赵久良，曾小峰，抗磷脂综合征临床特点及转归，Unpublished，2016,北京协和医院风湿免疫科,谢谢！,
