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1、,抗菌药物PK/PD专家共识解读,共识制定,抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性,抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联 合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。,主要内容,抗菌药物PK/PD相关概念简介各类抗菌药物PK/PD特点常见感染性疾病给药方案优化,抗菌药物PK/PD相关概念简介, 抗菌药物药代动力学简 介 抗菌药物主要药效学指 标,药代动力学吸收, 从给药部位进入血循环的过 程,影响因素,相关参数,
2、药物解离度和脂溶性 胃排空时间肠蠕动功能血流量及首过效应,生物利用度达峰时间(Tmax) 血药峰浓度(Cmax),口服喹诺酮类和四环素类等与含Al3、,Fe2和Ca2等阳离子药物合用易形成难,溶性螯合物，使上述药物的吸收大大减,少。,进食可使口服四环素类、利福平和异,烟肼等的吸收减少。,药物的脂溶性相对分子质量分子结构血清蛋白结合率相关参数：表观分布容 积(Vd)和蛋白结合率 (PB)。,药代动力学分布,药代动力学分布,药代动力学代谢,药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物肝微粒体细胞色素P450酶(CYP450)系统经CYP450代谢的抗菌药物有红霉素等大环内酯类、酮康唑、氟康唑、咪康唑、 伊
3、曲康唑、环丙沙星及异烟肼等。对CYP450有诱导作用的抗菌药物有利福平等；对CYP450有抑制作用的抗菌药物有氯霉素、甲硝唑、大环内酯类、喹诺酮类、 伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑及酮康唑等。,主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢物经尿液或肠道排出体外与代谢和排泄有关的参数主要有消除半衰期(T1/2)和清除率。,药代动力学排泄,、,抗菌药物主要药效学指标,1最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生 长所需的最低抗菌药物浓度。常用的测定方法有琼脂稀释法、微量/常量肉汤稀释 法及
4、Etest试验等。2 最低杀菌浓度(minimum bactericidal concentration，MBC)：是指可杀死99.9%(log10CFU3)的病原菌所需的最低药物浓度。MBC与MIC 值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。, 3抗真菌药物最低有效浓度(minimum effective concentration，MEC)： 在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝形态对照，能使 菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。用以定量描述棘白菌 素类对丝状真菌的抗真菌活性。 4 防耐药突变浓度(mutant prevention concentra
5、tion，MPC)：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。当抗菌药物浓度MPC时，可同时抑制敏感菌株和单次耐药突变菌株的生长，此时病原菌必须同时发生 2次或更多次耐药突变才能继续生长。MPC值可判断抗菌药物防细菌耐药突变能力。,抗菌药物主要药效学指标,5耐药突变选择窗(mutant selection window，MSW)：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐 药突变菌株更易被选择性富集。常以选择指数(SI)表示， SIMPC/MIC，SI越大表示MSW越宽，越易选择出耐 药突变株。当治疗药物浓度高于MPC时，在保证疗效的 同时也能防止耐药突变；药物浓度
6、如果在突变选择窗内， 即使抑制了敏感菌生长，临床治疗可能成功，但也可能导 致耐药突变。,抗菌药物主要药效学指标, 6抗生素后效应(postantibiotic effect，PAE) PAE是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受 到抑制的效应。对于革兰阳性菌，几乎所有抗菌药物都有一定的PAE；对于革兰阴性菌，干扰蛋白和核酸合 成的抗菌药物都有较长的PAE，这些药物包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素类及利福平等，多 数 内酰胺类对革兰阴性菌表现为短PAE或无PAE，但碳青霉烯类对革兰阴性菌仍有较长的PAE。 7抗菌药物后白细胞活性增强效应
7、(postantibiotic leukocyte enhancement，PALE)： 是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE 延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药 物，如-内酰胺类未见有明显的增强效果。,抗菌药物主要药效学指标,8亚抑菌浓度(SubMIC)效应：指细菌直接暴露于低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。,9杀菌曲线(timekill curve)：是抗菌药物的时效曲线。以菌落计数(lgCFU/ml)对数为纵坐标，药物作用时间为横坐标绘
8、 制出的药物作用时间细菌浓度曲线，称为杀菌曲线。,抗菌药物主要药效学指标, 10异质性耐药(heteroresistance)：是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外的常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感， 但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药。 11抗菌药物折点： 折点是药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界值。根据试验 方法的不同，折点可用浓度(mg/L或g/ml)或抑菌圈直径(mm)表示。通常情况下 ，所有药敏试验均需依据折点将实验结果解释为敏感、中介或耐药。,抗菌药物主要药效学指标,12剂量依赖性敏感(susceptibledose depe
9、ndent, SDD)：该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应用的剂量。建议对SDD的菌株治疗采用最大允许剂量， 以保证达到最高的达标概率，同时需要参照说明书和器官功能进行剂量调整。13联合抑菌指数(fractional inhibitory concentration index, FICI)：FICIMICA药联用/MICA药单用MICB药联用/MICB药单用。当FICI0.5时提示协同效应，FICI为0.514为无关效应，FICI4为拮抗效应。14血清杀菌效价(serum bactericidal activity, SBA)：指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间(一般为达到Cmax时间
10、)采集血清，测定能抑制细菌生长的 最高血清稀释倍数，是一个能综合反映抗菌药物PK与PD特性的重要参数。,抗菌药物主要药效学指标,主要内容,抗菌药物PK/PD相关概念简介各类抗菌药物PK/PD特点常见感染性疾病给药方案优化,各类抗菌药物PK/PD特点,1浓度依赖性：Cmax/MICAUC024/MIC2时间依赖性：%TMIC3时间依赖性且抗菌作用时间较长：AUC024/MIC,各类抗菌药物PK/PD特点-内酰胺类,典型的时间依赖性抗菌药物药效相关主要参数为游离抗菌药物的%TMIC多重耐药菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%TMIC， 达到优化治疗的目的（ %T45MIC
11、 ）。重症患者美罗培南可2g负荷剂量，34h静脉滴注或者34g，24h持续滴注。,浓度依赖性。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC810 或者AUC024/MIC 100 。耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性”推荐的给药方式每日一次,各类抗菌药物PK/PD特点氨基糖苷类,时间依赖性，受PAE影响较大（短：红霉 素长：阿奇霉素、克拉霉素）药效相关主要参数为游离抗菌药物的%TMIC克拉霉素对葡萄球菌和链球菌的PAE为46h，预测疗效的指数为fAUC024/MIC 25,各类抗菌药物PK/PD特点大环内酯类,各类抗菌药物PK/PD特点喹诺酮类,浓度依赖性抗菌药物PK/PD评价指标：革兰
12、阴性菌，AUC024/MIC125或Cmax/MIC8 革兰阳性菌，AUC024/MIC 3040耐药突变选择窗中存在的时间百分比(TMSW)20左氧氟沙星和莫西沙星每日一次环丙沙星由于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分23次 给药的方式,长PAE的时间依赖性药物，PK/PD参数是AUC024/MIC米诺环素：产超广谱-内酰胺酶肠杆菌科细菌、耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 对铜绿假单胞菌无效MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。多西环素：XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/血
13、流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）,各类抗菌药物PK/PD特点四环素类,替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC024/MIC对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性替加环素PB为71%89%，白蛋白水平0.9 抗菌疗效57%白蛋白水平2.6g/L，抗菌疗效93%对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给药方案为 首剂200mg，维持剂量100mg qd/q12h。,各类抗菌药物PK/PD特点甘氨酰环素类,利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC024/MIC100MRSA、万古霉素耐药肠球菌、青霉素耐药肺炎链球菌,对于M
14、RSA：,q12h达标率90% 达标率40%,600mg MIC2 MIC=4 MIC8,达标率0,尽早开展TDM有助于临床治疗使用,各类抗菌药物PK/PD特点噁唑烷酮类,长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC024/MIC,各类抗菌药物PK/PD特点糖肽类,替考拉宁：一般感染AUC024/MIC125重症感染AUC024/MIC345,感染性心内膜炎 12mg/kg,12mg/kg,30mg/L,万古霉素：MRSA引起的复杂/重症感染： 血药谷浓度15-20mg/LMRSA引起的下呼吸道感染： AUC024/MIC400低蛋白血症重症患者：负荷剂量 20-30mg/kg或增加维
15、持剂量,浓度依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC024/MIC，靶值目标666不适用于肺部感染MRSA菌血症：8-10mg/kg烧伤患者：10-12mg/kg,各类抗菌药物PK/PD特点达托霉素,各类抗菌药物PK/PD特点抗真菌药物,多烯类吡咯类棘白菌素类氟胞嘧啶类,长PAFE浓度依赖性抗真菌药物PK/PD指数为Cmax/MIC危重真菌感染的最重要治疗选择,各类抗菌药物PK/PD特点两性霉素B,主要内容,抗菌药物PK/PD相关概念简介各类抗菌药物PK/PD特点常见感染性疾病给药方案优化,细菌性下呼吸道感染,1.按常见致病菌与耐药菌选择药物：CAP-肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、肺
16、炎支原体 HAP-鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金葡菌肺炎链球菌：青霉素、第一二代头孢、头孢曲松、头孢噻肟、喹诺酮类肺炎支原体：四环素类、喹诺酮类金葡菌：MSSA-头孢唑林、苯唑西林MRSA-利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁肠杆菌科细菌：不产ESBL-首选第三代头孢产ESBL-碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦 CRE-以多粘菌素或替加环素为基础的联合用药鲍曼不动杆菌：联合治疗- 舒巴坦、喹诺酮类、阿米卡星、碳青霉烯类、多粘菌素类等铜绿假单胞菌：抗假单胞菌-内酰胺类+氨基糖苷类、抗假单胞菌喹诺酮类,选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物：非典型病原体感染（军团菌、支原体）-大环内酯类、喹诺酮类、
17、四环素类 需覆盖MRSA时-利奈唑胺根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案：根据肺组织分布和PK/PD的特点调整 XDR革兰阴性菌感染:对碳青霉烯类不敏感时，可通过使用充分的剂量或延长静脉滴注时间增加%TMIC(亚胺培南2-3h)应用替加环素时-首剂200mg，然后100mg,1次/12h雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化： 吸入治疗-增加肺组织局部浓度，提高疗效雾化吸入的抗菌药-氨基糖苷类（妥布霉素300mg,1次/12h、阿米卡星400mg,1次/12h）、多粘菌素E,细菌性下呼吸道感染,细菌性脑膜炎与脑脓肿,第三四代头孢氨曲南碳青霉烯类磺胺类喹诺酮类万古霉素利福平异烟肼,细菌性脑膜
18、炎与脑脓肿,按常见致病菌与耐药特点选药细菌性脑膜炎-脑膜炎双球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌属 脑脓肿-链球菌属、肠杆菌科细菌、金葡菌脑膜炎双球菌：青霉素G、头孢曲松肺炎链球菌：青霉素敏感者-青霉素G青霉素不敏感者-头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素流感嗜血杆菌：不产-内酰胺酶者-氨苄西林产-内酰胺酶者-第三代头孢,MRSA-万古霉素,产ESBL-碳青霉烯类,葡萄球菌属：MSSA-头孢唑林、苯唑西林肠杆菌科细菌：不产ESBL-第三代头孢不动杆菌属：美罗培南、多粘菌素,铜绿假单胞菌：头孢吡肟、美罗培南、抗铜绿假单胞菌喹诺酮类,细菌性脑膜炎与脑脓肿,根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：浓度依赖性药物-阿米
19、卡星：增加剂量（15mg/kg） 时间依赖性药物-美罗培南：延长滴注时间（3h）鞘内注射抗菌药物的必要性与给药方案优化： 万古霉素20mg,1次/d,脑室给药MDR/XDR鲍曼不动杆菌：多粘菌素鞘内注射(成人1.6-40mg,儿童0.16mg/kg),细菌性腹腔感染,经验性选择哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢他啶,细菌性腹腔感染,按常见致病菌与耐药特点选药：,肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染，我国以大肠埃希菌最常见按抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：时间依赖性-通过增加给药频次增加%TMIC（头孢 唑林1-2g，1次/8h、哌拉西林/他唑巴坦3.375g,1次/4h
20、）浓度依赖性-增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少 给药次数,2017年美国外科感染学会腹腔感染指南,医院获得性腹腔感染目标性治疗,细菌性血流感染,药物Vd越小，PB越高，对血流感染效果越佳,Vd较高的药物：喹诺酮类、大环内酯类Vd居中：甲硝唑、多西环素、利奈唑胺Vd较低：青霉素类、头孢菌素类、-内酰胺 酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、万古霉素、达托 霉素等,PB较高的药物：苯唑西林、头孢哌酮、头孢唑啉、 头孢曲松、多西环素、替考拉宁、达托霉素,PB居中：替卡西林、万古霉素PB较低：青霉素类、头孢菌素类、-内酰胺酶抑制 剂合剂、碳青霉烯类、喹诺酮类、甲硝唑、利奈唑胺,综合考量：苯唑西林、替卡西林、头
21、孢唑啉、头孢曲松、达托霉素及万古霉素,细菌性血流感染,优化给药方案的建议常见致病菌与耐药菌选择药物：葡萄球菌属、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、 肠球菌属、铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌：MSSA-苯唑西林、头孢唑林 MRSA-万古霉素、达托霉素、替考拉宁凝固酶阴性葡萄球菌：MSCNS-苯唑西林MRCNS-万古霉素、达托霉素、替考拉宁肠球菌属：氨苄西林、万古霉素、达托霉素、利奈唑胺铜绿假单胞菌：抗假单胞菌-内酰胺类+氨基糖苷类、抗假单胞菌喹诺酮类肠杆菌科细菌：肠杆菌科细菌：不产ESBL-首选第三代头孢 产ESBL-碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦 CRE-以多粘菌素或替加环素为基础的联合用药
22、鲍曼不动杆菌：联合应用舒巴坦、碳青霉烯类、多粘菌素类、替加环素等,细菌性血流感染,根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：浓度依赖性药物：增加单次给药剂量（达托霉素10mgkg-1d-1）时间依赖性药物：给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间 (苯唑西林 2g,1次/4h、头孢唑林2g,1次/6h),细菌性皮肤及皮肤软组织感染,抗菌药物在皮肤及皮肤软组织中的分布皮肤及皮肤软组织渗透性：亲脂性抗菌药物亲水性抗菌药物组织AUC与血浆AUC比值：亲脂性药物亲水性抗菌药物（脓毒症患者需加量）优化给药方案的建议根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：时间依赖性-哌拉西林4g，滴注3h，1次/8h
23、浓度依赖性-给予更高的剂量（达托霉素）,细菌性皮肤及皮肤软组织感染,根据常见致病菌与耐药特点选药：社区获得性：葡萄球菌属、化脓性链球菌医院获得性：金黄色葡萄球菌首选：青霉素类、头孢菌素类；耐药或过敏：喹诺酮类MRSA感染：万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、替加环素-溶血链球菌感染：青霉素G、克林霉素、糖肽类、利奈唑胺、替加环素、达托霉素梭菌气性坏疽、肌坏死：万古霉素联合哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯类坏死性皮肤及皮肤软组织混合性感染：哌拉西林/他唑巴坦、第三代头孢菌素类、碳青霉 烯类、喹诺酮类，或联合氨基糖苷类、甲硝唑或克林霉素,细菌性泌尿系统感染, 抗菌药物在泌尿系统的分 布下尿路感染：
24、选择尿液中有 效浓度高的敏感抗菌药物上尿路感染：需同时保证在 尿液和血液中均有较高的浓 度,常用抗菌,药物以原,型从尿中,排泄率,细菌性泌尿系统感染,优化给药方案的建议应选择尿液和血液中浓度高的抗菌药物，包括主要经尿排泄的药物，如某些喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、-内酰胺类及磷霉素等上尿路感染合并脓毒症：兼顾尿与血中的药物浓度，浓度依赖性抗菌药物应增加剂量， 时间依赖性药物可延长滴注时间，必要时应用负荷剂量并进行TDM和个体化给药莫西沙星因尿液中浓度较低，不推荐用于治疗尿路感染呋喃妥因和磷霉素仅用于治疗下尿路感染，磷霉素抗菌效果受尿液PH值影响（6）,细菌性骨和关节感染,林可霉素克林霉素磷
25、霉素喹诺酮类万古霉素大剂量青霉素类和头孢菌素类,常用药物骨组织浓度,细菌性骨和关节感染,位于骨和关节感染前5位的致病细菌分别是肺炎克雷伯菌（14.0%）大肠埃希菌（13.2%）鲍曼不动杆菌（12.1%）金黄色葡萄球菌（9.6%） *其中MRSA占36.0%铜绿假单胞菌（6.3%）当致病菌明确时，应根据抗菌药物的敏感性和骨、关节组织中的浓度进行选择。当致病菌不明确时， 留细菌培养标本后应今早行经验性治疗,细菌性骨和关节感染,MSSA感染可选用苯唑西林或头孢唑啉。MRSA感染可选用万古霉素、替考拉宁或达托霉素（6mg/kg），其中万古的血清谷浓度需达到15- 10mg/L。铜绿假单胞菌感染时，推荐-内酰胺类（头孢他啶和头孢吡肟）联合氨基糖苷类；不推荐单用喹诺酮 类。链球菌属感染可选用青霉素G或头孢曲松。非产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用头孢曲松。产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用亚胺培南、美罗培南或环丙沙星。厌氧菌感染可选用哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸。,
