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1、生殖医学科晋升副高（正高）职称病例分析专题报告（2022年度）单位：*姓名：*现任专业技术职务：*申报专业技术职务：*2022年*月*日干燥综合征遇上胰岛素抵抗病情介绍患者女，36岁，2017年7月首次就诊于*市妇幼保健院生殖中 心。主诉：婚后10年，反复移植失败9次，要求PGT-A。现病史：双方2007年结婚，婚后性生活正常，未避孕2017年未 自然妊娠。2008年外院HSG示双侧输卵管间质部梗阻。2011年8月 于外院行IVF助孕,共移植2次,均未着床。2013年6月外院再次IVF, 移植后孕20周因“宫颈机能不全、胎膜早破”难免流产。2014年于 外院行腹腔镜下宫颈内口环扎术。术后先后移
2、植6次，均未着床。既往史：无特殊。月经史：12岁月经初潮，周期4/28-32天，量中，无痛经。家族史：否认家族性遗传学疾病史，母亲及外公患有“干燥综合 征”。体格检查：身高155cm,体重63.5kg, BMI 26.43mkg2,无多毛 表现。妇科检查：外阴已婚史，阴毛分布正常，阴道畅，宫颈光滑，子 宫增大如孕5周，正常大小，无压痛，双附件区未扪及异常。辅助检查：遗传因素:本人：46, XX,男方：46, XY, inv(9); (pl3,ql3)卵泡期性激素：未见异常。免疫因素：2014年7月ANA 1： 320,抗核抗体谱未查，TSH 0.315 mlL, TPO-Ab 9413 lml
3、, TGAb 173 lmo解剖因素：阴道B超提示宫颈子宫肌瘤。诊治经过初步诊断：不良孕产史，继发不孕(RlF-8), HT, UCTD待排，宫颈环扎术后，子宫肌瘤，高龄。治疗方案(*市妇幼保健院)：第1次CoH, 2017年7月，获卵10个，MIl 5个，正常受精3 个，胚胎3个，Il级1个，Ill级2个，冷冻。第2次CoH, 2017年9月，获卵13个，MIl 7个，正常受精7 个，胚胎6个，Il级3个，Ill级3个。9个D3胚胎培养形成6个D5 囊胚，活检后行PGT-A显示4个胚胎染色体正常。第10次移植2018年4月自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚， 未着床。2018年7月免
4、疫相关检查:抗B 2-糖蛋白抗体ll.OAU/ml； ACA (-)；LA (-) ； PC 103.5%； PS 67.4%； D 二聚体 0.37ugml;抗核 抗体谱 SSA ( + ) ； ANA 1:640； TSH 1.30 mIU/L； TPO-Ab 897.61 lml; TMAb 142.0 IUmkTGAb 579 IUml;维生素 D3 40.5 nmol/L； HCY 8.3 mol/L .风湿免疫科诊断为干燥综合征。第11次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mg qd po；强的松IOmg qd po； 羟氯口奎20OmgBidPo；低分子肝素4000U qd ih；二
5、甲双呱500mg tid po；维生素D3 800IUqdpo0移植当月月经干净后给予内膜搔刮。2018年7月16日自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊 胚，未着床。2018 年 8 月外院复查 LA()；PC 74.0%； PS 69.1%； D 二聚体 0.31 ugmlo第12次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mgqdpo;强的松IOmg qd po； 羟氯喳20OmgBidPo；低分子肝素4000U Bidih;二甲双服500mg tid po；维生素D3 800IU qd po；环泡素IOOmgbidpo;免疫球蛋白20g ivgtt (移植前7天)。2018年11月人工周期(H
6、RT)内膜准备方案移植1枚染色体正 常囊胚，发现怀孕后再次使用20g免疫球蛋白静脉注射1次，孕5周 流产。2019年4月外院风湿免疫科就诊复查免疫指标：抗 B 2-糖蛋白抗体 92.28AUml; ACA(); D 二聚体 0.75 ug/ml； 抗核抗体谱 SSA ( + ) ； ANA 1:160； TSH 4.52 mIU/L；OGTT：Glu 0, 3.27-60, 9.07 -120, 7.66- 180 3.37 mmol/L；INSO, 46.98 -60, 805.2-120, 861.4-180, 63.18 pmol/L第13次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mg qd p
7、o；强的松IOmg qd po； 羟氯噪 200mg bid po；二甲双月瓜 500mg tid po；维生素 D3 800IU qd po； 环抱素IOOmgbid po；低分子肝素4000 bid ih；左甲状腺素钠片， 50 U g/d O2019年8月自然周期内膜准备方案移植1枚染色体正常囊胚， 未着床。2019年12月再次IVF,获卵10个，MlI 5个，正常受精5个， 养囊形成3枚囊胚冷冻。GnRHa+HRT方案准备内膜，行ERA检测，结果显示孕酮转化后 第6天为着床期。2020年3月行宫腔镜检，术中见宫颈管左侧壁内口水平见环扎 带暴露，宫腔右侧壁、前后壁膜状粘连，子宫内膜散在细
8、小息肉样物， 行宫腔粘连分离术+子宫内膜活检术。术后病理：增殖状子宫内膜， CD38 （散在+） , CD138 （散在+）。术后予多西环素+奥硝睫治疗14 天。2020年6月行腹腔镜子宫肌瘤剔除术+宫颈环扎带摘除术+宫腔 镜检术+子宫内膜活检术，病理结果示：增殖状子宫内膜，CD38（-）, CD138 （散在+）,予左氧氟沙星治疗14天。2020年9月再次子宫内 膜活检，病理结果示：增殖状子宫内膜，CD38 （）,CD138 （）。第14次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mg qd po；强的松IOmg qd po； 羟氯瞳 20OmgbidPo；低分子肝素 4000U bid ih；二甲双
9、500mg tid po；维生素D3 800IU qd po；环泡素IoOmgbidPo；免疫球蛋白20g ivgtt （移植当天）；阿托西班6.75mg iv （移植当天）。2020年9日GnRHa+HRT内膜准备方案孕酮转化后6天移植1枚囊胚，未着床。第15次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mg qd po；强的松IOmg qd po； 羟氯口奎20OmgbidPo；低分子肝素4000U bid ih；二甲双呱500mg tid po；维生素 D3 800IU qd po；环抱素 100mg bid poo2021年3日GnRHa+HRT内膜准备方案，孕酮转化后6天移植1 枚囊胚，未着床。
10、2021年2月HRT内膜准备方案行ERA,结果显示容受前期，建 议较活检时间推迟12小时移植（内膜送检另一家公司）。第16次移植移植前治疗方案：阿司匹林75mg qd po；强的松IOmg qd po； 羟氯口奎20OmgbidPo；低分子肝素4000U bid ih；二甲双呱500mg tid po；维生素D3 800IU qd po；环泡素IOOmgbidpo;免疫球蛋白20g iVgtt （移植前6天）。2021年6日HRT内膜准备方案，推迟12h移植1枚D6囊胚，未 着床。第17次移植最终诊断：不良孕产史，继发不孕（RIF-17）, HT, SS, IR,宫颈环 扎术后，子宫肌瘤，高龄
11、。2021年7月1日，移植前和上海市第一妇婴保健院生殖免疫科 鲍时华主任进行远程网络会诊，重新调整治疗方案：阿司匹林75mg qd po；羟氯喳20OmgbidPo；低分子肝素4000Ubidih；二甲双 500mg tid po；维生素 D3 800IU qd po；环抱素 100mg bid po；左甲状 腺素钠片,50gd;免疫球蛋白12.5g ivgtt (HCG H)。2021年7月27日取卵后第3天移植2个第3天胚胎，移植后14 天血B-HCG 545 mlUml,给予免疫球蛋白20g, ivgtt；孕七周，再次 给予免疫球蛋白12.5g, ivgtto孕期产检正常，2022年3月
12、17日孕 35+3周时，剖宫产一女婴，体重3.4斤，胎盘偏小，脐带水肿。病例分析干燥综合征干燥综合征(Sjogren, ssyndrome, SS)是一种主要累及全身外 分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病，主要表现为口眼干燥，病理特征 为大量淋巴细胞浸润。SSA和SSB抗体是诊断SS较为特异的抗体。SS 患者妊娠时，胎盘可作为靶器官受到免疫损害，造成胎盘功能障碍。 SS合并妊娠会增加妊娠并发症和胎儿丢失的风险，SS患者和正常人 群相比自然流产率和早产率均明显增加。抗SSA和/或抗SSB抗体阳 性患者妊娠易导致胎儿和新生儿先天性心脏传导阻滞，甚至引发胎儿 心脏骤停。患者2013年移植获得妊娠，但因“
13、宫颈机能不全”发生流产， 此后7次移植均未获得妊娠。正因为此前移植妊娠，而让生殖医师放 松警惕，忽略了患者潜在的免疫因素变化。在进行生殖免疫相关检查 之后，发现患者存在“干燥综合征”后，我们经过风湿免疫科医生会 诊给予了 “醋酸泼尼松、羟氯喳、阿司匹林、低分子肝素”等免疫治 疗。需要强调的是，患者存在免疫状态的异常需至风湿免疫科会诊, 尤其是妊娠后应由产科医师、风湿免疫科多学科联合诊疗，尽可能保 障患者用药及妊娠安全。免疫球蛋白目前.，因免疫因素导致复发性流产的患者，可采用醋酸泼尼松、 羟氯哇、阿司匹林、低分子肝素、静脉注射免疫球蛋白（MG）单独 或联合治疗等。IVIG的确切机制尚不清楚，但它
14、在某种程度上调节了 免疫系统促炎和抑炎平衡，由此可能会改善胚胎着床和妊娠的结局。 文献研究发现IVIG可以降低NK细胞的数量和功能1,增加了 Treg 细胞的比例和活性2。在自身免疫性疾病中，可以抑制自体抗体的产 生，同时也能中和母体循环中的自体抗体，以恢复正常的体液免疫功 能。最近的meta分析指出，MG可能有助于提高RIF妇女的着床 率，改善其妊娠结局，尤其针对有免疫异常的妇女。我国2020年 版自然流产诊治中国专家共识将IVlG用于RSA合并APS中作为 非一线治疗方案。针对患者病情，我们给予醋酸泼尼松、羟氯喳、阿司匹林、低分 子肝素治疗，同时给予MG调节免疫功能，以期提高妊娠率，改善
15、妊娠结局。2018年第12次移植前后给予MG,胚胎着床但发生自然 流产，由于患者行PGT-A助孕，未留存绒毛组织送检,流产原因不明， 不除外免疫因素处理不当、染色体基因片段异常、内膜容受性差等因 素，仍需进一步调整诊疗方案。胰岛素抵抗胰岛素抵抗对胚胎着床的影响：胰岛素抵抗(IR)是指由各种原因 引起的肝脏、肌肉等靶器官组织对胰岛素的敏感性或反应性下降。胰 岛素抵抗可能与卵母细胞异常发育、胚胎发育潜能受损、内膜容受性 受损相关联，从而降低妊娠率，导致不良妊娠结局的发生5。糖皮质 激素具有强大的抗炎和免疫抑制能力。因此，合成糖皮质激素被广泛 用于治疗许多自身免疫和炎症疾病。在所有胰岛素敏感组织中，
16、糖皮 质激素是分解代谢激素，是胰岛素抵抗的有效诱导因子。因此，糖皮 质激素治疗通常也与高血糖、脂肪沉积再分配有关。患者体重指数提示肥胖，OGTT提示胰岛素抵抗，给予二甲双呱 增强胰岛素敏感性，并在生活方式上指导患者调整饮食结构，加强运 动，积极减重。但在反复种植失败的情况下，考虑患者长期使用泼尼 松，可能由于糖皮质激素的分解代谢作用，使胰岛素抵抗进一步加重, 从而影响到卵子质量、胚胎质量以及子宫内膜容受性，故予停用泼尼 松，这可能与患者最终成功妊娠并持续妊娠相关。专家点评反复胚胎移植失败病因复杂，对于反复移植失败3次及3次以上 的患者，应该在孕前进行系统的评估，指南中不孕常规病因的检查已 经不能满足疑难性不孕症患者的诊疗需求，生活环境和生活方式的变 化导致疾病谱的改变，势必要考虑到新的病因存在和对生殖功能的影 响。从病史资料就可以反映出该患者在第八次移植失败前就有自身 免疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，干燥综合征可能和胰岛素抵抗可能, 虽然是有风湿科的干预，但没有考虑到胰岛素抵抗对患者的卵子质量、 胚胎质量、子宫内膜容受性的影响，忽视了患者的个体化精准用药。 因此，当我们全面评估患者的病因后，停用她长年服用的Iomg强的 松后，第17次移植的成功并非偶然。参考文献：
