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1、药物多晶型研究,损失惨重的巨头,固体的分类与晶型,固体可分为：晶体、非晶体和准晶体三大类。晶体：是内部质点在三维空间成周期性重复排列的固体，具有长程有序，并成周期性重复排列。非晶体是内部质点在三维空间不成周期性重复排列的固体，具有近程有序，但不具有长程有序。如玻璃。准晶体：准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性，因而可以具有晶体所不允许的宏观对称性（五重旋转轴）。无平移同期性但有位置序的晶体就被称为准晶体。晶型：晶体的形态（空间排列与晶胞参数）称为晶型；同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(po
2、lymorphism)。例如：石墨与金刚石。药物可分为：晶型和非晶型两大类。非晶型也称为无定型。在药物晶型开发过程中，无定型被认为是多晶型的一种特殊形式。,为什么存在多晶型？,虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。多晶型相互转变的过程称为同质多象转变，每种晶型都是一个同质多象变体。同质多象转变方式：1.有些同质多象变体的形成和稳定的温压范围都是互不重叠的，其间的关系可用相图来表示。当环境的温度、压力超出某一变体的稳定范围时，即可能发生相应变体间的同质多象转变。2.另一些同质多象变体，对温度、压力条件
3、不敏感，而对介质的酸碱度、杂质等次要因素却较为敏感，可在几乎相同的温度、压力下形成不同的变体。但只有一种稳定变体，其他变体都是不稳定的，只是常温常压下转变过程特别缓慢，以致不稳定变体实际上能以亚稳态长期存在；但当高于一定温度时，其转变迅速发生。,晶体的共性,1、长程有序：晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列。2均匀性：晶体内部各个部分的宏观性质是相同的。3各向异性：晶体中不同的方向上具有不同的物理性质。4. 晶体有固定的熔点，在熔化过程中，温度始终保持不变.4对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。5自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。即：晶体有整齐规则的几何
4、外形。6解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。7最小内能：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体固态液态气体相比，其内能最小。8晶面角守恒：属于同种晶体的两个对应晶面之间的夹角恒定不变。,晶体根据其在晶体理想外形或综合宏观物理性质中呈现的特征对称元素可划分为立方、六方、三方、四方、正交、单斜、三斜等7类，是为7个晶系。用来描述原子在晶体中排列的几何空间格架，称为晶格。由于晶体中原子的排列是有规律的，可以从晶格中拿出一个完全能够表达晶格结构的最小单元，这个最小单元就叫作晶胞。许多取向相同的晶胞组成晶粒，由取向不同的晶粒组成的物体，叫做多晶体，而单晶体内所有的晶胞取向完全一致。多晶体是
5、常见的晶体存在形式。各晶系的晶胞类型一般用晶胞参数1a、b、c和、表示。其中a、b和c是晶胞三个边的长度，习惯上叫轴长，、和叫轴角，它们分别是b和c、a和c、a和b的夹角。,药物晶型研究的重要性,1、同一种药物的不同晶型具有不同的物理和化学性质，这些性质会影响药物的物理和化学稳定性，制剂中药物的溶解度、溶出率和生物利用度以及生产工艺的可开发性。 比如，重结晶过程的杂质分离效果、制剂过程中物料的流动性、可压性等。2、对药物新晶型的开发能以最小的代价有效延长所开发产品的收益期或者先于竞争对手加入游戏中。例如： 辉瑞公司的Atorvastain,其物质专利2010年3月到期；其R构型的钙盐于2011
6、年6月到期；而它的水合物晶型1，2，4则于2014年到期；其晶型III2014年到期；US pat. NO.6605729所保护的另外15个晶型2022年才到期。,固态药物的分类,晶型药物,无定型药物,盐,游离酸、游离碱、中性合物,共晶,多晶型现象,水合物晶型,无水合物晶型,溶剂合物晶型,两个以上分子靠氢键和范德华力形成的,原料药开发中需考虑的晶型问题,1.怎样开发一个结晶工艺得到单一晶型？2.如何开发和放大仿制药亚稳态晶型的结晶工艺？3.如何控制药物晶型的颗粒度大小和形态？4.如何避免结晶过程中的杂质和残留溶剂？5.如何应对晶体的静电现象和流动性差的问题？6.晶型纯度的定量和定性分析有哪些手
7、段？7.如何展开药物晶型的质量研究？8.晶型的控制对药物稳定性，比色度，溶出度的影响？9.如何确定晶型的热力学和动力学稳定性？10.在没有单一晶型对照品的情况下，混晶如何判断？,制剂开发中需考虑的晶型问题,1.制剂中药物晶型的确认及单一晶型和混晶的确认和分析？2.如何监控制剂中晶型的相互转变？3.晶型的粒径分布对溶出度，生物利用度及制剂工艺的影响？4.如何预测和评估晶型在制剂中的化学和物理稳定性？5.晶型在湿法制粒过程中是否稳定？6.如何预测和评估无定型药物在制剂中的重结晶风险？7.如何确定盐类晶型在制剂中是否发生歧化反应？8.如何判定晶型对药物溶出度，生物利用度的影响？9.晶型在制剂中的结块
8、现象如何研究和解决？10.如何判定晶型的生物等效性？,多晶型研究的几个目的,1.规避新药的专利，尽早进入市场；2.为制剂研究服务，改善药物剂型，提高生物利用度和药效；3.为制剂生产服务，改善制剂工艺的可操作性，尽量避免制剂中药物的晶型转变；4.为原料药生产服务，获得单一晶型的原料药，有效去除杂质；防止原料药储存过程中的晶型转变；5.提高中间体生产中的可操作性，有效去除杂质，提高各中间体收率。,药物晶型研究的流程,文献检索,软件模拟,筛选策略选择,溶剂选择,晶型寻找,晶型表征、参数确定,晶型稳定性研究,选出最佳晶型,结晶工艺优化,工艺确认,筛选策略,如何在药物用量，筛选时间和实验数量不变的情况下
9、，合理选择实验空间，提高找到所有晶型的可能性？1、重现补缺策略：根据文献报道，寻找可能存在的热力学稳定晶型或亚稳态晶型。（走相同的路，寻找对手忽略的金矿） 条件：原料药分子实体开发出的时间比较短，文献少。适用于新药新晶型的寻找。 优点：速成； 缺点：找到新晶型的概率小，因为前人可能既找到了动力学稳定的晶型又找到了亚稳态晶型。2、反向思维原策略：与文献报道反向的原则。如：文献报道了晶型，我们就优先开发无定型；文献报道了无定型，我们开发晶型。（走不同的路） 条件：A.文献已经很多报道，但存在筛选范围的缺失； B.时间紧迫不得已而为之。 优点：找到新晶型概率大，尤其是进行无定型开发的时候。 缺点：对
10、于只有无定型报道的药品，它的晶型化合物可能难于找到/很难结晶。同时，可能为制剂的开发带来一定挑战。,筛选策略,无定型药物的稳定性问题,筛选策略,3.思维拓展策略：根据文献报道，扩大溶剂的筛选范围及操作的温度、压力范围，以增加发现新晶型的概率。（此地无银300两，搞不好旁边就有） 条件：文献报道已经比较多，且不存在领域上缺失，且专利权远未到期的药物。 优点：更充分的筛选增加了发现新晶型的概率； 缺点：费事、费力。如果研究已经很充分，可能一事无成。4.理论上没有可能了，就放弃吧。（地球上宝藏挖光了，不如到火星吧）5.实践出真知,溶剂选择,如何找到一个药物新晶型,1.系统的进行晶体培养与筛选2.无意
11、中的发现（在储存过程中，工艺放大中，生产中及制剂研究中等3.分子模拟,最佳晶型的评价,晶型的表征（固态分析方法）,药物晶型的化学分析手段,成分分析,药物晶型的物理分析手段,不同晶型和无定型的XPRD图谱对比,晶型的择优取向,在一般多晶体中，每个晶粒有不同于邻晶的结晶学取向，从整体看，所有晶粒的取向是任意分布的；某些情况下，晶体的晶粒在不同程度上围绕某些特殊的取向排列，就称为择优取向.择优取向会对XPRD的检测形成干扰，使同一个样品出现不同的检测结果。晶体是否具有择优取向，取决于晶体的外形，立方体结晶就没有择优选择的问题。如何解决：1.采用毛细管粉末衍射； 2.在进行检测之前进行研磨；,无水晶型
12、的稳定性,双变性转变，其转变过程迅速而且是可逆的。如 a-石英与 -石英间的转变。单变性转变，其转变过程缓慢，而且只在升温过程中发生；在降温过程中并不发生相应的可逆转变，较高温下稳定的变体可在超出其稳定范围的较低温度下以亚稳态继续存留。,四种基本方法,1.DSC分析-熔点，熔融热2.Vant Hoff plot (溶解度测量）3. Eutectic melting（共晶熔化）4.Slurry experiment（悬浊液搅拌实验）,晶型稳定性判断准则,A.晶型A比晶型B熔点更高，融化吸收热量更大，则晶型A和晶型B是单变关系，在任何温度下，晶型A都比晶型B稳定B.晶型A比晶型B熔点更高，融化吸收
13、热量更小，则晶型A和B是互变关系，晶型A在高温下比晶型B稳定，但在某个转化温度晶型B更稳定。C.晶型A比晶型B熔点更高，如果A转化为B是一个吸热过程，则A和B是互变关系；D.晶型A比晶型B熔点更高，如果A转化为B是一个放热过程，则A和B是单变关系；,恒定压力下晶体的能量-温度曲线,互变，单变系统的能量-温度曲线,晶型间的相互转变,用DSC数据推测晶体的热力学稳定性,Vant Hoff 图（溶解度曲线）,用DSC数据推测晶体热力学稳定性,晶型检测与混晶含量分析,晶型检测与混晶含量分析,重要性：1.确保API和制剂的质量，交付正确的晶型；2.专利方面的考虑：只要检出了专利保护的晶型即视为侵权；采用
14、的技术： XPRD, DSC, Raman/IR，SSNMR,DVS（动态水分吸附）等,用XPRD进行晶型检测与定量分析,用DSC对晶型进行检测和定量分析,用DSC/mDSC对无定型成分检测和定量分析,使用拉曼光谱对不同晶型的检测和定量分析,固态核磁共振对混晶的检测和定量分析,如何开发结晶工艺，避免产生亚稳态晶型,案例分析,不同晶型间的热力学稳定性关系,结晶工艺中的难点,1.最初的结晶工艺重现性差 A.多次重复结晶后，一个研究组得到了晶型2 B.放大组使用类似的结晶工艺得到了晶型1，晶型2及两者的混合物2.从晶型1到晶型2的转变过程很慢 50度的乙醇（溶剂度，5mg/ml）中，3天仍不能转化完全； 室温下醋酸异丙酯(溶解度13mg/ml）中，5天不能转化完全。3.目标是直接通过结晶工艺得到晶型2,两种晶型在乙醇中的溶解度,产品中亚稳态晶型1的检测与定量分析,半连续化结晶方法成功得到100%晶型2,
