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1、肝脏炎症及其防治再认识,首都医科大学附属北京地坛医院,1,主要内容,2,大纲,目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝,肝脏炎症的定义和病因,肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现,肝脏炎症的诊断及其辅助检查,ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系,肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题,抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义,抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？,肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变* 广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liver disease）,肝脏炎症常见病因,病毒性肝炎,药物性肝炎（中毒性）,非酒精性脂肪性肝炎,酒精性肝炎,自身免疫性肝炎,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人
2、工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)J.中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.,肝脏炎症的定义和病因,机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等,药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物,长期大量饮酒导致,代谢应激性肝脏炎症损伤,病因尚未完全阐明,3,肝脏炎症发病机制炎症小体活化通路,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4:印刷中 原载Szabo G, et al. JH 2012,PAMPt病原相关分子模式; DAMP,损伤相关分子模式,4,图 肝脏中细胞特异性炎症小体表达,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原载Szab
3、o G, et al. JH 2012,5,朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4:印刷中 原载Szabo G, et al. JH 2012,肝病中炎症小体活化触发器,6,炎症反应是各种肝病的共同通路,陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能J.中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.,Yee SB, Ganey PE, Roth RA. Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32.,陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97.,炎症介质,（注：仅标出主要路径）,肝脏炎症通路示意图,7,大量淋巴细胞浸润,
4、肝脏炎症病 炎症细胞浸润,8,1.细胞水肿气球样变2.毛玻璃样变性3.嗜酸性变,气球样变,毛玻璃样变性,肝脏炎症的病理学改变细胞变性,9,点状坏死,桥接坏死,碎片状坏死,大片状坏死,肝脏炎症的病理学改变细胞坏死,10,肝脏炎症的病理学改变假小叶形成,11,肝脏炎症的病理学改变结构性破坏,12,注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）,王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨J.中华肝病学会肝脏病杂志, 1995; 3(3):130-133.,慢性肝炎分级分期标准,13,各种致肝损伤因子：病毒、药物、酒精、自
5、身免疫、脂肪浸润等,炎症细胞浸润炎症因子释放,肝脏生化指标异常,导致或加重肝细胞损伤导致或加重肝脏纤维化导致或加重肝组织结构异常,肝衰竭肝硬化HCC,肝功能失代偿、死亡,炎症是肝脏疾病的主要病理生理学和组织学基础,14,主要内容,大纲,目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝,肝脏炎症的定义和病因,肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现,肝脏炎症的诊断及其辅助检查,ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系,肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题,抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义,抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？,15,肝脏炎症辅助检查,16,肝脏炎症的诊断一般流程,患者体征，与询问病史，病毒血清学检测
6、,肝生化检查、影像学等临床检查、肝活检,肝生化检查、评估纤维化、肿瘤标志等肝活检,是否同其他疾病混淆,是否存在病毒感染,是否存在肝脏炎症,肝脏炎症疾病进展,肝脏炎症鉴别诊断,肝生化检查是判断肝脏炎症及疾病进展的临床常用指标，其中ALT是临床应用较广泛的反映肝脏炎症的指标,注：肝活检是创伤性操作，限制了其在临床的应用,17,ALT是WHO推荐肝功能损害最敏感的检测指标,国外有研究显示：ALT ULN应为：女19 IU，男30 IU，对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度，这对国内临床有一定借鉴意义,Hepatology, 2007, 46:1750-1758,18,ALT与病毒学检测有一定相关性
7、,王治兰,等.中华实验和临床病毒学杂志.2008;22(5)388-390.,四类患者HBV DNA有逐渐升高的趋势(P0.001),不同临床诊断的ALT、HBV DNA的比较,性HBsAg携带者,CHB,CHB,P0.05,P0.05,ALT水平 U/L,P0.05,P0.05,一项对慢性HBV感染患者血清ALT、HBV DNA和肝组织病理检查结果显示，HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB的ALT显著高于非活动性HBsAg携带者和慢性HBV感染者,19,病毒耐药导致ALT显著增加,2009年AASLDCHB防治指南指出：接受单药抗病毒序贯治疗患者中出现多药物耐药变异；病毒耐药性的出现导
8、致ALT显著增加（肝炎发作）,病毒学反弹,病毒学突破,基因学突破,肝炎发作,生化学突破,正常上限,Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology 2009;50:1-36,抗病毒治疗,抗病毒耐药性的表现,20,Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,Pattern A：ALT没有波动，但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,一项对CH
9、B患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示：,ALT是CHB炎症进展的重要标志,21,Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,ALT升高是CHB炎症进展的重要标志,ALT一直处于较高水平，或者ALT经常波动，从未恢复正常,22,228例ALT正常或 60IU/L患者METAVIR结果显示：G276.5%S294.3%,Jae Y.Cheong,Dong J.Kim,Seong G.Hwang,et al. Serum markers for necroinflammatory activity in patient
10、s with chronic viral hepatitis and normal or mildly elevated aminotransferase levels.Liver International,2011:1352-1358,ALT正常或轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显,23,ALT轻度升高的慢性肝病患者炎症、纤维化明显,在年龄大于40岁、ALT60IU/L的患者肝组织病变也处于活动期，仍有炎症存在G274.5%S284.3%,Dai Xuefeng,Ma Yong,Nian Lei. .J Clin Hepatol,2012,6,15(3):229-231,24,Chen
11、 CJ et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;10.1111/j.1440-1746,N2780,台湾REVEAL-HBV试验显示：入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关,ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一,25,ALT与肝脏炎症之间的关系,血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及肝病的疾病进展,ALT是CHB炎症进展的重要标志,ALT水平与炎症分级相关ALT低于2ULN、高于2ULN肝组织学病变有炎症,ALT与肝癌、肝硬化发生相关,ALT与病毒DNA增加存在一定关联病毒耐药会导致ALT显著增加,血清ALT升高是反映肝脏炎
12、性损害的常用指标,26,主要内容,大纲,目前临床抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝,肝脏炎症的定义和病因,肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现,肝脏炎症的诊断及其辅助检查,ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系,肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题,抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义,抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？,27,肝病发展的不同阶段及治疗重点,*:病因治疗是针对各种肝病因进行针对性治疗，包括抗病毒、戒酒、停用导致肝损害的药物、改变生活习惯、加强运动等。 :更多的是对症治疗，如免疫抑制等。,保肝药物作用靶点,肝细胞坏死,病因治疗*,细胞异常增生基质增加炎症反应细胞膜损伤脂质代谢紊乱能量代谢紊
13、乱自由基引起损伤,对症治疗,抗肝纤维化 抗肝硬化治疗,病毒性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代谢性疾病 ,等,抗癌治疗 肝移植,肝纤维化肝硬化,肝细胞癌肝功能衰竭,28,EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B 2009,CHB患者经抗病毒治疗后生化复常率常不理想,%,%,%,%,%,%,HBeAg阳性,ALT复常率,HBeAg阴性,ALT复常率,%,%,%,%,%,%,现有单纯抗病毒治疗炎症控制不理想 抗炎护肝药物治疗依然必要！,抗病毒治疗：CHB,29,短期抗病毒治疗的肝脏炎
14、症及纤维化改善率不理想,NEJM 1998 339:61-68 2.阿德福韦酯437,438研究3.Gestroentology 2006:131:1743-17514.恩替卡韦022,027,026研究 5.替比夫定007GLOBE研究,抗病毒治疗：CHB,30,ALT正常患者长期抗病毒治疗炎症及纤维化改善仍不理想,肝组织学显示ALT值正常组，经抗病毒治疗，仍有17.6%纤维化评分为4ALT值升高组，经抗病毒治疗，仍有38.7% 纤维化评分为4,X. Du,J. Wang,L. et al. Journal of Viral Hepatitis, 2013, 20, 328335,抗病毒治疗
15、：CHB,31,CHC标准抗病毒治疗SVR率仍不理想,抗病毒治疗：CHC,基因1型CHC抗病毒治疗,ETR：治疗结束时（即第48周）病毒学应答百分率；SVR：治疗结束后随访24周（即第72周）病毒学应答百分率,病毒学应答百分率%,AASLD 慢性丙型肝炎诊疗指南-2009,（聚乙二醇干扰素+利巴韦林）,32,抗炎保肝的重要性,病因治疗,对症治疗,33,抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗1,2对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物1,2HBV所致的肝脏炎症坏死及肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础1肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾
16、病进展的主要病理学基础2因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展2,1、2010慢性乙型肝炎防治指南；2、2005慢性乙型肝炎防治指南,抗炎保肝在综合治疗中的地位和意义,34,主要内容,大纲,目前抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝,肝脏炎症的定义和病因,肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现,肝脏炎症的诊断及其辅助检查,ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系,肝脏炎症治疗及病因治疗存在的问题,抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义,抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？,35,抗炎保肝治疗在国内的发展,病毒性肝炎防治方案（1978版）；病毒性肝炎防治方案（1984版）;病毒性肝炎
17、防治方案（1995版）病毒性肝炎防治方案（2000版）;慢性乙型肝炎防治指南（2005版）；慢性乙型肝炎防治指南（2010版）,（以病毒性肝炎为例）,抗炎保肝,抗炎保肝,抗炎保肝,IFN加抗炎保肝,NUCs和IFN加抗炎保肝,IFN加抗炎保肝,36,抗炎保肝药物的疗效如何评价？,Add Your Title,临床疗效评价-生化指标改善 （主要参考ALT）-病理组织学改善(炎症及纤维化分级改善),药物作用机制 -作用靶点,综合评价药物疗效,37,保肝药物的分类及其作用机制,黎规丰,张周英,杨成密,等.常见保肝药的分类及作用.中国实用医药 2012; 7(26) : 236-238,王宇明.抗炎保
18、肝药物的作用机制及地位J.中华肝脏病杂志,2011,19(1):76-77.,38,各类保肝药物作用靶点,异甘草酸镁抗炎机制,谷胱甘肽,烯磷脂酰胆碱,39,从循证医学角度评价临床疗效,随机对照临床试验、系统评价,有对照但非随机临床试验,队列研究或病例对照研究,多时间点系列病例分析,权威观点及描述性研究,-1,-2,-3,注：证据分级多数参考慢性乙型肝炎防治指南2010年版，将系统评价加入到证据1级,证据等级金字塔,40,甘草酸制剂机制明确、获多个指南推荐,1.Hiromitsu Kumada, Hepatology Research 2010; 40: 813,中华医学会相关肝病学会分会,*注
19、：其他日文指南尚未见英文版,41,钟才云.南京医科大.2013（IN PROGRESS）,研究表明，甘美（-甘草酸）剂量依赖性地显著抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-B 和MAPK/AP-1关键炎性反应信号通路的活性,三条主要炎症反应通路： PLA2/AA信号通路 NF-B 信号通路 MAPK/AP-1信号通路,异甘草酸镁抗炎机制最新研究进展,异甘草酸镁抗炎机制,IG：异甘草酸镁,42,主要内容,大纲,目前抗炎保肝的用药原则、疗程及预防保肝,肝脏炎症的定义和病因,肝脏炎症的发病机制和病理组织学表现,肝脏炎症的诊断及其辅助检查,ALT指标与肝脏炎症之间的内在联系,肝脏炎症治疗及病因治疗存
20、在的问题,抗炎保肝在综合治疗中的地位与意义,抗炎保肝药物的疗效如何评价？如何选用？,43,保肝药物用药原则,同时使用的抗炎保肝药物种类一般不宜过多，通常选用12种抗炎保肝药物，最多一般不超过3种，以免增加肝脏负担；且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。用药期间注意定期随访监测，及时调整治疗方案（）,对于慢性HBV感染者，当首次出现血清ALT升高时，为了准确判断其是否进入免疫清除期及进行抗病毒治疗，不建议过早进行抗炎保肝治疗（）,对于慢性HCV感染者，只要血清HCV RNA阳性，且无抗病毒治疗的禁忌证，均应给予规范的抗病毒治疗。其中，对于血清ALT升高或肝组织学显示有明显炎症的患者，
21、应给予适当的抗炎保肝治疗（）,在易于引起药物性损伤（DILI）的各种治疗处理包括抗结核药物及抗肿瘤药物等时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物（）,44,用药疗程及预防保肝,用药疗程应根据不同病因及病情而定，并注意逐渐减量、维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复（）,适当休息，合理饮食，养成良好生活方式，控制或避免各类肝损害因素的刺激，定期体检和发现肝脏病情，上述措施对于防治各类肝脏炎症具有重要意义（）,45,Prevention and Management of Liver Inflammation: an Expert Consensus in China,Expert committee f
22、or prevention and management of liver inflammation2013,A variety of evidences suggest that liver inflammation can be found in the liver disease induced by almost all causes()In China，the number of patients with viral hepatitis are currently staying high, and the incidences of drug-induced hepatitis,
23、 alcoholic, nonalcoholic steatohepatitis and autoimmune liver diseases are increasing obviously. ()The main pathology and pathogenesis in liver disease progression includes liver inflammation, fibrosis, cirrhosis and liver failure, etc.()All-round accessorial tests can be used to evaluate liver dama
24、ge degree of inflammatory, with the elevated serum ALT as the most commonly used indicator. However, so far it is controversial on the ULN of the serum ALT, among which ages might have biggest influence on its level. ()Although anti-inflammatory therapy is a part of comprehensive treatments for live
25、r inflammation, it cannot replace of antiviral therapy on the etiologies, etc. Conversely, etiological treatment such as antiviral therapy cannot completely replace the anti-inflammatory therapy. (),Recommendations,Regardless of whether there is an effective etiological treatment, it is necessary to
26、 implement the anti-inflammatory therapy in inflammation-induced liver disease, () particularly in the liver disease that lacks effective etiological therapy. ()As anti-HBV or HCV therapy cannot control liver inflammation rapidly and directly, including elevated serum ALT, anti-inflammatory therapy
27、should be given simultaneously. ()As the pharmacological effects of anti-inflammatory drugs or protectants have different features, the clinicians are suggested to choose proper drugs according to the characteristics of various liver inflammations and the drugs pharmacological effects. ()As various
28、anti-inflammatory drugs have different functional features, and their combinations may obtain better efficacy, including the drugs of anti-inflammation and liver protectant, including glycyrrhizic acid)and liver protectants. ()When patients with CHB and CHC are using anti-viral therapy, treatments u
29、sing anti-inflammation or liver protectants should be considered, particularly in elevated serum ALT or obvious inflammatory necrosis, eg. if serum ALT2ULN or pathological examination presents obvious inflammation in a patient with CHB or CHC. (),Recommendations,To determine whether a HBV infected p
30、atient with elevated ALT at the first timeis in an immune clearance stage and whether antiviral therapy is indicated , the treatment of anti-inflammation and liver protectant is not recommended. ()CHC patients elevated serum ALT or obvious inflammation should be considered anti-inflammation and live
31、r protectants treatments. ()Anti-inflammation and liver protectants treatments are recommended to be used preventatively used in DILI, including anti-tubercular drugs and chemotherapy of tumor. ()Duration of anti-inflammation and liver protectants treatments is depend on various etiologies and condi
32、tions, among which attention should be paid on the gradual reduction of drugs, maintenance treatment, and slow drug withdrawal to avoid relapse.()Patients with liver inflammation are suggested to have proper rest, rational diet and well living habits, to avoid precipitation factors of liver damages,
33、 and to have appropriate physical excises.()To avoid increasing burden of the liver, the combination therapy should be limited to two or three drugs, and usually the combination same category of drugs is not recommended, and meanwhile regular following-up and regulation is recommended. (),Recommendations,总 结,肝脏炎症是肝脏疾病进展的病理基础，是各种肝病的共同通路血清ALT能较客观反映肝脏炎症严重程度及疾病进展情况，血清ALT升高是反映肝脏炎性损害的常用指标抗病毒治疗尚未完全解决CHB及CHC的所有问题，应将抗炎保肝作为综合治疗的重要组成部分临床建议选择作用机制明确，循证医学证据充分的抗炎保肝药物，并对用药原则、疗程及预防用药适当把握,50,Thank You !,51,
