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1、第八章胆碱受体阻断药(I)-M受体阻断药Cholinoceptor Blocking Drugs,【目的要求】,1掌握阿托品的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应及禁忌证；掌握山莨菪碱和东莨菪碱的作用特点及应用。掌握骨骼肌松弛药的分类，各类的作用机制、作用特点、应用和不良反应；2熟悉颠茄生物碱的合成、半合成代用品的作用特点和用途；3了解神经节阻断药的作用特点和用途。,M胆碱受体阻断剂,1. 阿托品和阿托品类生物碱： 阿托品（atropine） 东莨菪碱（scopolamine） 山莨菪碱（anisodamine，654-2）2. 阿托品的合成代用品: (1)合成扩瞳药 (2)合成解痉药 (3
2、)选择性M受体亚型阻断药,第1节 阿托品和阿托品类生物碱 一、来源：植物 图片,植物名称 主要生物碱 颠茄(Atropa belladonna) 莨菪碱 曼陀罗(Datura stramonium) 莨菪碱 洋金花(Datura sp.) 东莨菪碱 莨菪(Hyoscyamus niger) 莨菪碱 唐古特莨菪(Scopolia tangutica) 山莨菪碱,野颠茄(Atropa belladonna) 曼陀罗(Datura stramonium),曼陀罗(Datura stramonium),莨菪(Hyoscyamus niger) 洋金花(Datura sp.),二、化学,天然生物碱为左旋
3、莨菪碱（不稳定）提取过程中得到消旋莨菪碱 阿托品 基本结构：托品酸的叔胺生物碱酯,C,HOCH2,C,O,O,NCH3,C,托品酸,碱基,阿托品(atropine)【作用机制】,竞争性阻断M-R，大剂量阻断N1-R【作用特点】各器官对阿托品的敏感性依次为： 腺体 眼胃肠和膀胱平滑肌 心脏和血管 CNS。,【药理作用】,1.抑制腺体分泌： 唾液腺(M3)、汗腺最敏感、 泪腺、呼吸道腺体次之、 大剂量胃液分泌，但对胃酸影响小，原因： HCO3-分泌也； H+分泌还受组胺、胃泌素等调节。,【药理作用】,2.对 眼：扩瞳、眼内压、调节麻痹3.松弛内脏平滑肌,尤其是痉挛的SM解除胃肠平滑肌痉挛最好，对胃
4、肠括约肌作用取决于功能状态，常较弱且不恒定。降低尿道、膀胱逼尿肌张力（次之）；对胆管、输尿管和支气管作用较弱；对子宫平滑肌作用微弱。,M受体阻断药与激动药对眼的作用,调节痉挛,调节麻痹,【药理作用】,4.心脏 (1)心率： 治疗量: 部分人短暂轻度减慢(4-8次/分)， 不伴BP、CO变化 (阻断突触前膜M1ACh释放) 较大剂量：加快（阻断窦房结M2-R）， 程度取决于迷走张力(青壮年明显) (2)加快房室传导、缩短ERP （阻断M2-R，拮抗迷走神经作用）,【药理作用】,5.血管和血压（1）治疗量：无明显变化(许多血管床缺胆碱能神经)（2）大剂量：舒张血管,解除血管痉挛,改善微循环 机制：
5、未明，与抗胆碱无关。可能： 抑制汗腺体温散热 直接扩张血管 大剂量阻断受体,【药理作用】,6.中枢神经系统0.5-2mg 轻度兴奋延脑和大脑，4mg 明显兴奋中枢，10mg 以上，中枢症状明显。持续大剂量：中枢兴奋转为抑制 （昏迷、循环呼吸衰竭）,【临床应用】,1.解除平滑肌痉挛，治疗各种内脏绞痛: 对胃肠痉挛和膀胱刺激症疗效好； 对胆绞痛、肾绞痛较差,须合用阿片类镇痛药。2.抑制腺体分泌，用于麻醉前给药、严重盗汗及流涎症。目的： 减少呼吸道腺体和唾液腺分泌，防止分泌物阻塞气道和吸入性肺炎的发生。 防止喉和气管痉挛，抑制心血管反射和抑制胃肠道。如氟烷麻醉引起心动过缓。,【临床应用】,3.眼科用
6、药：治疗虹膜睫状体炎：与缩瞳药交替应用，防止虹膜与晶状体粘连。验光配镜(儿童):调解麻痹作用强、久(2-3d)检查眼底：少用。,【临床应用】,4.解除迷走神经对心脏的抑制，治疗缓慢型心律失常，如窦缓、窦房或房室传导阻滞。5.抗休克（感染性休克）：大剂量，对伴有高热、HR过快不宜应用。6.解救有机磷中毒 注意：及早、反复、足量 阿托品化， 中度以上中毒合用胆碱酯酶复活药(剂量调整),【Adverse Reaction】,1.副作用：口干, 视力模糊, 皮干，潮红, 心悸, 体温, 排尿困难, 便秘2.中毒反应 表现：M-R明显阻断及中枢症状 解救：洗胃、导泻 对症治疗：物理降温、地西泮 毒扁豆碱
7、（抗胆碱酯酶药）【CONTRAINDICATION】 青光眼，前列腺肥大，幽门梗阻,东莨菪碱(scopolamine),【作用特点】1.中枢作用较强，但抑制大脑，兴奋呼吸中枢2.外周作用同Atr，但对眼、腺体 Atr； 对心血管、胃肠 Atr。中枢抑制作用：镇静、催眠、REM缩短、少梦、疲乏、遗忘、欣快，增强吗啡类的镇痛作用。中枢抑制机制：阻断M1和受体，影响5-HT活性,【临床应用】,麻醉前给药：合用吗啡或哌替定 遗忘、镇静及抑制腺体优于阿托品2. 抗晕动病、妊娠呕吐及放射病呕吐：对晕动病预防给药效果好，也可合用苯海拉明。3. 抗帕金森病：改善流涎、震颤和肌肉强直4. 中药麻醉、静脉复合麻醉
8、(仅用于断肢再植手术)5. 试用于阿片类、烟草类依赖,山莨菪碱(anisodamine, 654-2),外周作用：解痉、对心血管作用= Atr； 对眼、腺体Atr(约Atr的1/20-1/10)。中枢作用弱(不易透过血脑屏障)。解除血管痉挛，改善微循环，保护细胞， 细胞耐缺氧能力，稳定溶酶体膜。代替Atr用于感染性休克、内脏绞痛、突发性耳聋。,第2节 阿托品的合成代用品一、合成扩瞳药,扩瞳、调节麻痹快、短，用于检查眼底、验光。托吡卡胺(tropicamide)：快、强、短,目前首选后马托品（homatropine）环喷托酯 (cyclopentolate)尤卡托品 (eucatropine),
9、几种扩瞳药滴眼作用的比较,药物 浓度 扩瞳作用 调节麻痹作用 (%) 高峰(min) 消退(d) 高峰(h) 消退(d)硫酸阿托品 1.0 30-40 7-10 1-3 7-12 氢溴酸后马托品 1.0-2.0 40-60 1-2 0.5-1 1-2托吡卡按 0.5-1.0 20-40 0.25 0.5 0.25环喷托酯 0.5 30-50 1 1 0.25-1尤卡托品 2.0-5.0 30 1/12-1/4 （ 无作用）,二、合成解痉药,（一）季胺类异丙托溴铵(ipratropium bromide)：非选择性阻断M噻托溴铵(tiotropium bromide)：阻断M1、M3二者用于慢性
10、阻塞性肺病,以减少下呼吸道分泌物聚积甲溴东莨菪碱（scopolamine methobromide): PO吸收少,无中枢作用,作用弱、久,用于胃肠疾病。,溴丙胺太林(propantheline, 普鲁苯辛),作用特点: 阻断胃肠M，对胃肠解痉强，临床应用: 消化性溃疡、胃肠和泌尿道解痉。格隆溴铵(glycopyrronium bromide)作用特点: 1.外周抗胆碱作用强、久 2.抑制胃酸分泌作用较强临床应用: 1.麻醉前给药 2.防止新斯的明拮抗肌松药时 引起的心动过缓。,（二）叔胺类,贝那替秦（benactyzine, 胃复康） po易吸收，抑制胃肠痉挛和胃液分泌，有安定作用适用于伴焦
11、虑症的溃疡病、肠蠕动亢进、膀胱刺激症。其它叔胺类化合物 丙哌维林、羟苄利明、黄酮哌嗪、阿地芬宁等， 有解除内脏平滑肌痉挛作用。,三、选择性M受体阻断药,（一）M1 受体阻断药： 哌仑西平（pirenzepine)、替仑西平(telenzepine)结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似作用：阻断M1受体，抑制胃酸及胃蛋白分泌应用:（1）消化性溃疡 （2）支气管阻塞性疾病(拮抗迷走神经功能)优点：口干、视力模糊少，无中枢兴奋作用。,三、选择性M受体阻断药,（二）M2、M3 受体阻断药： Tripitamine、darifenacin 用于胆碱能性心动过缓(M2)、平滑肌活性过高或上皮细胞分泌过多
12、(M3 )。（三）M1、M4 受体阻断药：Darifenacin 来自某些青绿蛇的毒液，尚未确定临床价值。,盐酸戊乙奎醚(penehyclidine hydrochloride),是我国研制的国家一类新药作用特点：1. 兼有外周和中枢抗胆碱作用 2. 选择阻断M1、M3和N-R，对心脏和 突触前膜的M2无明显作用 4. 消除半衰期长达10h临床应用：与阿托品相似， 用于麻醉前给药和抢救有机磷中毒好,【Summary】,Mechanism of action of the muscarinic receptor blocking drugs Atropine and related mascar
13、inic receptor-blocking drugs compete with acetylcholine or other muscarinic receptor agonists on a common binding site of the muscarinic receptor.,【Summary】,The effectiveness of muscarinic receptor-blocking drugs varies with the different tissues. Atropine is highly selective for muscarinic receptor
14、s. Its potency at nicotinic receptors is much lower than that at muscarinic receptors.,Atropine does not distinguish M1, M2, and M3 subgroups of muscarinic receptors. In contrast, other muscarinic receptor-blocking drugs do have moderate selectivity for certain subgroups.,【Summary】,第九章,胆碱受体阻断药(II)N胆
15、碱受体阻断药N-cholinoceptor Blocking Drugs,第1节 N1受体阻断药(神经节阻断药),美卡拉明(mecamlamine)，樟磺咪芬(trimetaphan camsilate, 阿方那特）1.选择性阻断N1,竞争性对抗ACh的N1作用，表现全部交感、副交感神经被阻断的效应。2.作用广泛，副作用多，易致严重体位性低BP。3.用于麻醉时控制性降压，减少手术出血。 主动脉瘤手术时，减少因牵拉主动脉引起的交感神经兴奋。,第2节 骨胳肌松弛药(skeletal muscular relaxants),简称肌松药，是一类能选择性作用于神经-肌肉接头，与N2受体结合，暂时阻断神经
16、肌肉之间兴奋传递，从而使肌肉松弛的药物。临床用作全麻辅助用药，以满足某些手术的肌松要求，减少深麻醉带来的弊端。,一、去极化肌松药 (depolarizing muscular relaxants),琥珀胆碱（succinycholine） 又称司可林（scoline）,【药理作用】,松弛骨骼肌： iv后1分钟起效，2分钟达作用达高峰，5分钟作用消失。为延长作用时间，可采用静脉滴注法。松弛顺序： 颈部肩胛腹部四肢 头面 呼吸肌。 以颈部和四肢肌肉松弛最明显，面、舌、咽喉、咀嚼肌次之，对呼吸肌麻痹作用不明显。,【作用机制】,与N2受体结合，但使终板膜及邻近的肌细胞膜持久去极化(因被胆碱酯酶水解较慢
17、）相阻滞，使N2受体不能对ACh起反应，导致肌肉松弛相阻滞（脱敏感阻滞）。,【作用特点】,1、初始短暂肌束颤动（1min），然后肌肉松弛（肌肉麻痹/瘫痪）：2、作用短暂，5min作用消失（迅速被假性胆碱酯酶水解）；3、连用可产生快速耐受性；4、治疗剂量无神经节阻断作用；5、抗胆碱酯酶药不能拮抗其肌松作用，反能加强之，中毒时不宜用新斯的明解救。,肌束颤动机制：,琥珀胆碱激活N2受体离子通道打开 终板膜去极化。琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性动作电流。,琥珀胆碱中毒不宜用新斯的明解救：,琥珀胆碱由假性AChE水解，假性AChE分布广，但在
18、神经肌肉接头处浓度低，代谢慢（0.1-2min）；而ACh被真性AChE水解（0.1-0.2ms），新斯的明也抑制假性AChE，使琥珀胆碱水解减慢，加重中毒。,【体内过程】,1. 静脉给药（婴幼儿可以肌注、气管内或舌下给药）。2. 琥珀胆碱 琥珀单胆碱胆碱+琥珀酸，2%原型肾排泄。,假性AChE,【不良反应及注意】,1.窒息：过量致呼吸麻痹，必备呼吸机，多见于遗传性假性AChE缺乏的病人。2.肌束颤动、肌肉疼痛：用药后可有肩胛、胸部肌肉疼痛，可持续35天。3. 血 K+：持久除极化， K+释放入血。 4. 眼内压、颅内压、胃内压升高；5.其他：组胺释放，腺体分泌，特异质反应恶性高热。,【禁忌证
19、】,高血K+、烧伤、广泛软组织损伤, 青光眼, 有机 磷中毒, 肝肾功, 重症肌无力, 清醒者(窒息感【药物相互作用】1.在碱性溶液中分解，不宜和硫喷妥钠混合。2.环磷酰胺、氮芥、普鲁卡因、可卡因等可降低假性AChE活性，增强琥珀胆碱作用。3.氨基糖苷类抗生素、多粘菌素也有阻断神经肌肉接头作用，不宜合用。,二、非除极化型肌松药nondepolarizing muscular relaxants,竞争型肌松药（competitive muscular relaxants）,【分类与药物】,1.根据结构分类： 苄基异喹啉类：筒箭毒碱、多库溴铵、 顺式阿曲库铵、米库氯铵 甾类：维库溴铵、泮库溴铵、哌
20、库溴铵2.根据肌松时效分类： 短效：米库氯铵 中效：维、罗、阿曲库铵、顺式阿曲库铵 长效：泮、哌、多,【作用机制】,与神经肌肉接头的N2-R的结合，竞争性对抗ACh的N2作用，使骨胳肌松弛。【作用特点】 1.肌松之前无肌束震颤； 2.肌松作用能被抗胆碱酯酶药所拮抗。,筒箭毒碱（d-tubocuratine),【来源与性质】箭毒是南美印地安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹。用竹筒装的称筒箭毒，筒箭毒的最重要的成分为筒箭毒碱。属于季铵类化合物，右旋体具有活性，口服不吸收，主要静脉给药。2分起效，5分达高峰，40分恢复正常。,【药理作用】,1.松弛骨骼肌 肌松顺序： 眼部四肢、颈、躯干肋间肌隔肌 恢复时顺序相反，即膈肌首先恢复。2.阻断神经节、组胺释放 BP、支气管痉挛。故现已少用。,其他非除极化型肌松药,思考题,1.胆碱能受体阻断剂的分类、代表药。2.阿托品的作用、应用、禁忌症。3.东莨菪碱、山莨菪碱的特点、应用。4.常用阿托品代用品及其主要作用与应用。5.比较琥珀胆碱与筒箭毒碱作用特点。6.琥珀胆碱的不良反应及禁忌症。,
