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1、第五章 中药的浸提、分离与浓缩、干燥,首都医科大学 中医药学院中药药剂教研室 龚慕辛,1概述 2 中药的浸提 3 中药提取液的分离与精制 4 浓缩 5 干燥,1 概述,一、药材成分与疗效的关系 二、中药浸提、精制、分离的目的,一、药材成分与疗效的关系药材成分按照与疗效的关系分为：有效成分 辅助成分 无效成分 组织物质,有效成分,是起主要药效的物质，如生物碱、苷、黄酮、挥发油、有机酸等。 一种中药往往含有多种有效成分 吴茱萸：生物碱（吲哚类，喹啉类，异喹啉类，吖啶酮类、喹诺酮类）、香豆素、黄酮、萜类（主要为苦味素）、色原烷、酰胺 仅以单一有效成分来说明药效是不够的 黄连素黄连,辅助成分,指本身无
2、特殊的疗效，但能增强或缓和有效成分作用的物质，或指有利于有效成分的浸出或增强制剂稳定性的物质 大黄中的鞣质缓和大黄蒽醌类成分的泻下作用；葛根汤里葛根中的淀粉使其中的麻黄碱游离，增加溶解度等“上七味，以水一斗，先煮麻黄、葛根，减二升，去白沫。纳诸药，”-伤寒论卷第三,无效成分,指无生物活性、不起药效的物质。如：鞣质、树脂、多糖等 但有效和无效的概念是相对的 天花粉中的蛋白质 猪苓中的多糖 金龙胆草中的树脂 五倍子和没食子中的鞣质,组织物质,指构成药材细胞的不溶性物质。如：纤维素、石细胞,二、中药浸提、精制、分离的目的,最大限度地浸出有效成分和有效部位，降低无效甚至有害的物质 减少服用量 增加制剂
3、的稳定性提高疗效,注：1、复方用药多成分、多途径、多靶点、多环节的综合作用和整体效应。 2、根据临床需要、药物性质、拟制备的剂型，选择和确定最佳的工艺。,2 中药的浸提,一 、浸提原理 二、 影响浸提的因素 三 、药剂中常用浸提溶剂 四 、常用的浸提方法与设备,一、 浸提原理,浸润与渗透阶段 溶剂能否使药材表面润湿与溶剂和药材性质有关 两者的附着力 溶剂的内聚力（甲醇or乙醇) 药材中有碍浸润的成分(脂肪油与水） -解决方法?溶剂能否渗透到药材与成分性质、药材质地、粒度及浸提压力有关,解吸与溶解阶段 解吸:溶剂克服成分之间或成分与细胞壁之间的亲和力溶解:相似相溶原理,浸出成分扩散阶段 浓度差是
4、渗透扩散的推动力Ficks 第一扩散公式,R为摩尔气体常数，T为绝对温度，N为阿伏加德罗常数， 为扩散物分子半径，为黏度,ds为在dt时间内物质扩散量， D为扩散系数，F为扩散面dc/dx为浓度梯度,dt为扩散时间，负号表示扩散趋向平衡时浓度降低,二 、影响浸提的因素,药材粒度 药材成分 浸提温度 浸提时间,浓度梯度溶剂pH值 浸提压力 新技术的应用,药材粒度 适当小优点：小利于渗透和扩散缺点：吸附作用增强 大量高分子物质溶出增加黏度,降低扩散 无效成分溶出多 造成浸提、过滤困难,药材成分 与分子量、溶解度有关 分子量小的易溶先溶 溶解度大的易溶先溶 提示：汤剂头煎、二煎,浸提温度 高， 有利
5、于渗透、解吸、溶解、扩散 有利于灭菌，使制剂稳定 过高，导致成分分解、破坏 导致无效杂质增多,浸提时间 扩散达到平衡前，时间长有利于浸出完全扩散达到平衡后，时间不起作用长时间，易导致杂质溶出多， 成分破坏、霉变,浓度梯度是扩散的主要动力，是提高浸出效率的关键因素保持最大的浓度梯度，可采取的方法：搅拌更换新溶剂强制浸出液循环流动溶剂渗漉,溶剂pH值 有利于弱酸、弱碱成分的解吸和溶解,浸提压力 有利于溶剂对药材的浸润和渗透，可使细胞壁破裂，成分扩散,新技术的应用 超声波提取 微波提取 动态循环阶段连续逆流提取 生物酶解提取技术 ,三、药剂中常用浸提溶剂,浸提溶剂选择的恰当与否，关系到有效成分能否充
6、分的浸出，后续操作是否便利,制剂是否有效、安全、稳定，以及是否易于回收和再生。 常用的溶剂 浸提辅助剂,常用的溶剂,水乙醇乙醚氯仿丙酮石油醚脂肪油甘油与丙二醇,水优点：可溶解糖、氨基酸、有机酸盐、生物碱盐、多数苷类、鞣质、无机盐类、蛋白质（冷水）经济易得缺点：提取液易变质影响某些成分稳定性黏度大，杂质多浓缩耗能多,乙醇不同浓度的乙醇适于浸提的不同的成分90%适合于：挥发油、有机酸、树脂、叶绿素50-70%适合于：生物碱、苷类50%以下适合于：苦味质、蒽醌苷大于40%延缓水解大于20%防腐,乙醚氯仿丙酮石油醚选择性强，多用于精制,脂肪油 黑膏药中用植物油提取脂溶性成分,浸提辅助剂,酸碱甘油、表面
7、活性剂,酸促进生物碱溶出，提高其稳定性使有机酸游离便于有机溶剂浸提除去酸不溶性的杂质常用：硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸,碱增加有效成分的溶解度与稳定性,甘油、表面活性剂,四、常用的浸提方法与设备,煎煮法 浸渍法 渗漉法 回流法 水蒸气蒸馏法超临界流体提取法 重点：每种方法的应用特点与操作的要点,煎煮法,此法简便易行，能煎出大部分有效成分，但煎出液中杂质较多，且容易霉变，一些不耐热、挥发性成分易损失。适用于有效成分溶于水且对湿、热较稳定的药材。设备 ：夹层锅、多功能提取罐,多功能提取罐,多功能提取罐,浸渍法,用定量的溶剂,在一定温度下,将药材浸泡一定时间,以提取药材成分的一种方法。分类：热浸
8、、重浸和冷浸 优点：操作简单；不需加热。缺点：提取时间长,提取率低；溶媒用量大,应用范围:适用于有效成分遇热易挥发和易破坏的药，适于粘性物质、无组织结构的药材、新鲜及易膨胀的药材、价格低廉的芳香性药材不适用于：贵重药材、毒性药材、高浓度制剂常用设备：浸渍器、压榨器,真空压力浸渍,渗漉法,将药材粗粉置渗漉器内,溶剂连续的从渗漉器上部加入,渗漉液不断地从下部流出,从而浸出有效成分的一种方法类型：单渗漉法、重渗漉法、加压渗漉法、逆流渗漉法应用范围：贵重药材、毒性药材、高浓度制剂；也可用于有效成分含量较低的药材的提取优点：不需加热；提取率高；渗漉液澄清缺点：操作复杂；提取时间长；溶媒用量大,渗漉法的操
9、作与设备,单渗漉法的操作 药材粉碎润湿装筒排气浸渍渗漉粉碎：粒度适宜，中等粉或粗粉润湿：充分的均匀润湿和膨胀装筒；脱脂棉垫底药材压平滤纸或纱布覆盖玻璃珠之类重物压住排气：打开浸液出口再添加溶剂浸渍：24-72h渗漉：速度适当13ml/1000g。溶剂45倍药量。,重渗漉法的操作,MJ2系列强制渗漉多用罐,技术特点：全程真空低温完成提取浓缩工艺全套工艺采用连续化、管道化、自动化 提取过程无废水有过滤功能工艺时间短，4小时完成提取浓缩能耗是传统工艺三分之一自动排渣，出渣方便。,回流法,应用范围：不适于受热易破坏的有效成分的浸出,水蒸气蒸馏法蒸馏,原理：两互不相溶也不起化学作用的液体混合物的蒸气总压
10、，等于该温度下各组分饱和蒸气压之和。应用范围：具有挥发性，可随水蒸气蒸馏而不被破坏，与水不反应，难溶或不溶于水的化学成分例如：挥发油、小分子生物碱、游离蒽醌、香豆素,超临界流体提取法 （SFE),超临界流体的性质扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间。密度接近于液体,有与液体相似的溶剂特点 , 即溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关。 粘度接近于气体,扩散系数约为液体的 100倍 , 而粘度约小100倍。较液体溶剂易于穿透到样品介质中 , 它的提取速度将明显快于液体溶剂的提取速度。,物质处于临界状态时 , 其密度对压力的变化比较敏感 , 即当提取温度 T 与临界温度Tc的比值在 1
11、-1.2 时 (1T/Tc1.2), 压力的较小改变会引起流体密度的较大变化 , 由此可调节流体对溶质的溶解能力 , 以达到分离的目的。,提取的过程：压缩提取减压分离,特点提取与蒸馏的双重作用，效率高技术要求高，费用大，适用于含量低、产值高、高质量成分的提取。适用于热敏性成分的提取,超临界流体提取法,提取新技术的应用,动态循环阶段连续逆流提取,特点各提取单元既可独立地进行各项提取作业 ( 浸提、回流提取、动态提取 ), 也可组合使用 ( 连续逆流提取、阶段连续逆流提取 ) 。提取方式可以采用常温或加温浸提、常温或加温动态提取、常温或加温连续逆流提取、常温或加温阶段连续逆流提取等方法 , 从而最
12、大限度地提取物料中的有效成分 , 缩短提取时间和降低溶剂用量。,采用了阶段连续逆流的方法和多个提取单元组成阶段连续逆流提取工艺流程 , 使每个提取单元的溶剂都参与了对所有提取罐内物料的提取 , 每个提取罐的物料均被所有溶剂提取 , 通过溶剂的反复套用 , 降低了溶剂对物料的绝对用量。采用液体湍流式、自循环或机械搅拌式动态循环提取技术 , 缩短了有效成分从物料内部迁移至表面的时间 , 提高了有效成分从物料表面扩散到溶剂的速度 , 实现了提取过程中物料与溶剂中有效成分的快速平衡 , 缩短了提取时间。通过调整或改变提取单元组数、阶段提取时间、提取温度、溶剂用量及颗粒形状或饮片尺寸 , 可以获得最佳提
13、取效果。,超声波提取,机理： 集中声场能量并迅即释放的过程,通常是指液体中存在的微小气泡(被称为“空腔”或“空化核”)在超声波作用下被激活所表现出的振荡、生长、收缩、崩溃等一系列动力学过程。空化过程可以把声场能量集中(聚焦)起来,伴随空化泡崩溃瞬间, 在液体中的极小空间内高度集中的能量释放出来, 形成异乎寻常的局部高温和数千个大气压的瞬间高压、强烈的冲击波等极端物理条件。-空化作用。 超声波使溶剂质点振动,促进溶质释放、扩散、溶解-机械作用。 能量被溶剂质点吸收,温度升高-热效应。,特点：省时、节能、提取效率高。目前局限于实验室小规模。,生物酶解提取技术,机理:利用酶反应具有高度专一性等特性,
14、根据植物药材细胞壁的构成,选择相应的酶,将细胞壁的组成成分水解或降解,破坏细胞壁结构,使有效成分充分暴露出来酶解技术用于植物药材提取:酶作为浸提辅助剂,破坏植物细胞壁结构,提高提取效率。酶解技术用于动物药的提取: 酶作为动物药提取过程中的激活剂。酶解技术用于中药提取液的纯化 酶解技术在药渣再利用中的应用,本章参考书,冯年平 郁威.中药提取分离技术原理与应用 中国医药科技出版社，2005.2谢秀琼.现代中药制剂新技术化学工业出版社，2004.6,复习题,1如何利用影响浸提的因素提高中药有效成分的提取效率？2渗漉法的特点及操作步骤与注意事项3不同浸提方法的优缺点及注意事项,中药提取液的分离与精制,
15、1 分离 将固体液体非均相体系用适当方法分开的过程称为固液分离。,分离方法,1.沉降分离法 2.离心分离法 3.滤过分离法,1. 沉降分离法,定义： 利用固体物与液体介质密度相差悬殊，固体物靠自身重量自然下沉，用虹吸法吸取上层澄清液，使固体与液体分离的一种方法。 “一定时间的静置冷藏”缺点： 分离不够完全，往往还需进一步滤过或离心分离不适用于： 料液中固体物含量少，颗粒细而轻的,2 .离心分离法,概念： 通过离心技术使料液中固体与液体或两种不相混溶的液体，产生大小不同的离心力而达到分离的方法。原理：利用混合液密度差来分离料液。适用于： 含不溶性微粒的粒径很小或粘度很大的滤浆； 两种密度不同且不
16、相混溶的液体混合物的分离，用沉降法和一般的滤过方法难以进行时。,2.离心分离法 （centrifugation),(1)离心机的分类(2)常用的离心机,离心机的分类,按转速的大小分类 常速、高速、超高速按离心性质分类 滤过式、沉降式、分离式按离心机转鼓轴线在空间的位置分类 立式、卧式,常用的离心机,三足式离心机上悬式离心机卧式自动离心机管式超速离心机蝶式离心机,三足式离心机（滤过式）,工作原理类似洗衣机优点：结构简单，占地面积小。适应性强缺点：人工卸料费时费力，工人劳动强度大。适用于小批量生产。,上悬式离心机（滤过式）,原理与适用范围同三足式离心机特点： 转鼓为上置的电动机所带动。优点： 较三
17、足式易检修；卸除滤饼方便；转鼓在旋转时较平稳 。,卧式自动离心机,工作原理类似转桶洗衣机适用: 过滤和沉淀不易分离的悬浮液特点：生产能力较大，费工较少，机构简单。（加料与卸料都是自动完成的）注：刮刀易对物料的结晶微粒造成伤害，故不适于要求保留完整晶型的产品。,管式超速离心机 （分离式）,工作原理 物料自进料口进入，甩向转鼓壁，经转鼓上方的轻、重液排出管分离液体。特点：分离效果高适用于：难以分离的物料，特别适于分离乳浊液、细粒子的悬浮液或分离两种不同密度的液体。,蝶式离心机（分离式）,工作原理 与管式离心机相似。特点: 分离能力强，操作方便，可实现连续自动分离适用于：澄清浸提液及不相混容的两种相
18、对密度不同的液体的分离。,3.滤过分离法（filtration),概念： 滤过分离法是将固-液混悬液通过多孔的介质，使固体粒子被介质截留，液体经介质孔道流出，而实现固-液分离的方法。滤过机理:过筛作用：如薄膜滤过深层滤过：如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗等深层 滤过器 “架桥现象”,3.滤过分离法,滤过速度与影响因素滤过速度影响因素滤渣层两侧的压力差、滤器面积滤材或滤饼毛细管半径、毛细管长度料液粘度,助滤剂降低粘性,常用助滤剂：滤纸浆、硅藻土、滑石粉、活性碳等使用方法：1、先加助滤剂，后加料液滤过。2、助滤剂+待滤液，搅拌，滤过。常用量：0.2% -2%注：其吸附作用带来不利影响。,3.常用的滤过方法与
19、设备,常压滤过 减压滤过 加压滤过 薄膜滤过,常压滤过,仪器：玻璃三角漏斗、搪瓷漏斗、 金属夹层保温漏斗。介质：滤纸、脱脂棉。适于：小量药液的滤过,减压滤过,仪器：布氏漏斗适于：非粘稠性料液和含不可压缩性滤渣的滤浆的滤过，在注射剂生产中常用作滤除活性炭。,加压滤过,压滤器 板框压滤机加压料液进入滤浆通道进入滤框滤液透过滤布滤液达滤板滤液沿滤板凹槽流至滤液出口适用于：粘度较低，含渣较少的液体作密闭滤过，醇沉液、合剂配液多用,薄膜滤过,是利用对组分有选择滤过性的薄膜，实现混合物的组分分离的一种方法。优点：耗能低，操作方便，不产生二次污染不仅可避免组分受热变质或混入杂质，还有显著的经济效益。,薄膜滤
20、过,膜的分类按所能截留的微粒的最小粒径，其滤过操作分为：微孔滤膜滤过(microfiltration) 超滤 (ultrafiltration),1、微孔滤膜滤过(microfiltration) 利用质地薄、孔径细微的薄膜作介质，透过溶液而截留悬浮颗粒的方法截留的粒径范围为：0.02-10nm 用以滤除细菌和细小的悬浮颗粒,亲水性尼龙微孔滤膜,纤维素微孔滤膜,生产中用于精滤，如水针剂及大输液的滤过；热敏性药物的除菌净化；制备高纯水 特点： 孔径比较均匀，孔隙率高，占薄膜总体积约80%，故滤速快 滤膜质地薄（0.10-0.15），对料液的滤过阻力小，且吸附少 滤过时无介质脱落，对药液无污染 易
21、堵塞，故料液必须先经预滤处理,2、超滤 (ultrafiltration)利用质地薄、孔径更细小、结构特异的薄膜作滤过介质，在透过溶剂的同时，透过小分子溶质，截留大分子溶质的方法。截留的粒径范围为：1-20nm（相当于相对分子量为300-300000的各种蛋白质分子和相应粒径的胶体微粒）孔径规格：以相对分子量截留值为指标。相同分子量的物质被截留的百分率并不完全相同, 还与分子形态、溶液条件及膜孔径分布差异等有关。,超滤过程压力来源：用泵将料液直接加压（工业规模 ）在料液面上加压；在滤液侧减压；离心机,基本原理：,超滤滤过的特点 : 易出现“浓度极化”现象。-指不以浓度差为推动力的传质过程中出现
22、的浓度分布现象。如浓溶液。对于浓溶液来说 , 浓度极化使膜表面可形成凝胶层 , 再增加操作压力 , 只能使凝胶层增厚 , 不利于滤过。,超滤设备的类型,影响超滤操作的因素浓度 : 低浓度溶液超滤速度较快。 分子的形状和大小 : 分子量小的溶质滤速较快，相 同分子量的珠状分子比链状分 子容易通过滤膜。溶质的溶解度 :溶解度低容易生成凝胶层溶质间的相互影响 : 溶液中同时含有几种物质时, 其中大分子物质可能影响小分 子物质通过。 当溶液中含有表面活性物质时, 可使滤速升高。,搅拌程度 : 增强膜面液体的搅动 , 有利于提高超滤速 度 , 但膜的截留性能降低。工作温度与黏度 :控制温度在 20 -4
23、0 左右为宜。 温度低时黏度增高 温度升高时易使多糖、蛋白质、鞣 质、淀粉等物质吸附、沉淀在滤膜表 面形成凝胶工作压力 : 0.1-02MPa 滤液通量随压力增加而增大 但过大引起中 空纤维丝变形以及膜面凝胶层的迅速形成pH 值 : 一些蛋白质溶液在其等电点附近时滤速慢 , 应 尽可能调节 pH 使偏离等电点。,应用：一般料液先经高速离心、微孔滤膜滤过等预滤处理，再选择适宜截留值的超滤膜。用于中药注射剂的精制及除菌 ；蛋白质、酶、多糖等药物的超滤浓缩 ；口服液、酒剂提高澄清度等,2.精制,含义：精制是采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作。常用的精制方法有 : 2.1水提醇沉法 2.2
24、醇提水沉法 2.3超滤法2.4盐析法2.5酸碱法 2.5其他方法,2.1 水提醇沉法,2.1.1 工艺设计的依据：不同的成分需用不同的浓度的乙醇进行处理。2.1.2 操作要点：药液的浓缩-实验室,1：1-2,1ml相当于原药材量-大生产,至一定相对密度醇量的计算:体积法,重量法(P124,自学并推导)加醇的方式(药液温度,慢加快搅,常温静置一定时间;分次醇沉)冷藏与处理 (5-10,12-24h),2.1.3 存在问题(l)有效成分损失,影响中药疗效苷元、香豆素、内酯等在水溶液中含量很低的物质对免疫有重要调节作用的多糖易被除去小分子的有效物质丢失(沉淀的吸附和包裹等作用)微量元素的损失(破坏络
25、合物状态存在的条件)(2)对制剂稳定性的影响除去了大量高分子化合物，使水提液本身的自然胶体稳定体系被破坏，结果醇沉后的药液在贮存中常见易沉淀、粘壁等现象。(3)对后续工艺的影响醇沉后的药液浓缩不易，所得干燥物粘度大，易吸潮，另外，此法还有耗醇量大、成本高、工艺流程长、对设备及生产条件要求高的缺点。,2.2 醇提水沉法,适用于蛋白质、粘液质、多糖等杂质较多的药材。水除去树脂、油脂、色素等。,2.3 盐析法,定义:在含某些高分子物质的溶液中加入大量的无机盐，使其溶解度降低沉淀析出，而与其他成分分离的一种方法。主要由于蛋白质的分离纯化。基本原理:电中和,破坏水化层 常用盐与浓度表示法:硫酸铵、硫酸钠
26、、氯化钠 2.3.4影响盐析的因素 P126,2.4 酸碱法在溶液中加入适量酸或碱 , 调节 pH 值至一定范围 , 使单体成分溶解或析出 , 以达到分离目的的方法。石硫法 在中药水煎浓缩液中加入 20% 石灰乳调至 pH12, 使生物碱游离析出 , 黄酮类、鞣质与Ca+形成螯合物析出 , 不滤过 , 继用 20%-50%硫酸调 pH5-6, 使生物碱成盐而溶解 , 黄酮螯合消除而溶解 , 而鞣质螯合物不溶解 , 滤过 , 将鞣质、一部分在 pH12 不能沉淀的蛋白质沉淀除去。 注意 ：引入的无机盐含量较高 , 虽然多余的钙离子可生成硫酸钙而沉淀析出滤除 , 但仍不宜制备注射液 , 因使用时易
27、产生疼痛。,2.5 其他,大孔树脂澄清剂壳聚糖101果汁澄清剂ZTC1+1天然澄清剂,澄清剂絮凝澄清-在中药水提液中加入一种或数种高分子絮凝剂，以吸附架桥或电荷中和的方式使中药水提取液中的悬浮物和溶胶聚集成较大的颗粒 ( 絮团 ), 使之加速沉降并除去 , 从而对药液产生澄清和除杂精制效果的一种新技术。酶解澄清-降解高分子杂质和药液黏度除杂,澄清剂的种类与特点：来源于天然,无毒安全,经济,有效成分损失少壳聚糖：壳聚糖分子中有游离氨基，在酸性条件中成为质子带正电荷，既是一种天然的阳离子絮凝剂，又是一种天然的高分子螯合剂，可使水中的悬浮物凝聚而沉降。水溶液带正电荷,依靠吸附架桥、电中和、缠绕悬浮物的线性分子沉降。注意：稀酸溶解,随用随配 药液浓缩程度1：1-0.5 加入量：0.03%-0.3% 絮凝温度在 40-50 不适用于脂溶性成分,101果汁澄清剂：注意:5%水溶液的配制方法 药液浓缩程度1：1.5-2 加入量：2%-8%-20% 絮凝温度:常温,或80水浴数分钟 静置,ZTC1+1天然澄清剂注意: 1%A的水溶液，1%B的1%醋酸溶液 药液浓缩程度类似于前 加入量：先B后A，5B：3A 絮凝温度:60-80水浴至絮凝完全 静置,透析基本原理操作注意 P129,复习题,实验室、大生产用药液调醇浓度公式的推导不同澄清剂在中药提取液精制中的应用实例与各自特点,
