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1、呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新用途,呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新用途呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新用途呼吸道分泌物的生理基础“祛痰药”的分类及应用,呼吸道分泌物病理生理及祛痰药新用途呼吸道分泌物病理生理及祛痰,呼吸道分泌物的生理基础,“祛痰药”的分类及应用,呼吸道分泌物的生理基础“祛痰药”的分类及应用呼吸道分泌物的病,气道分泌物的生理基础,解剖结构,图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition),气道分泌物的生理基础鼻腔鼻咽口咽下咽部咽喉气管左主支气管细支,肺泡囊Alveolar sac,图片来源：Human Anatomy & Physiolog
2、y (6th Edition),肺泡管终末细支气管肺泡肺泡囊肺泡管呼吸性细支气管肺泡管肺泡肺,人胎儿气道模式图,小鼠气道模式图,Warburton D,et al. Mech Dev. 2000 Mar 15Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2004 Oct;31,人胎儿气道模式图小鼠气道模式图Warburton D,et,细胞层面,纤毛,假复层纤毛柱状上皮细胞,刷细胞,杯状细胞,结缔组织,软骨环,气管内膜,腔,肌层,食道,固有层,粘膜下腺体层,图片来源: https:/,细胞层面纤毛假复层纤毛刷细胞杯状细胞结缔组织软骨环气管内膜腔,Clar
3、a细胞,毛细血管,肺泡管,终末细支气管,图片来源：http:/；,Clara细胞毛细血管肺泡管终末细支气管图片来源：http,小鼠气道细胞分布类型,从近端气道到远端气道：缺少软骨结构；缺乏黏膜下腺体；以Clara细胞为主；替代了goblet细胞。,x10,x20,x40,小鼠气道从近端气道到远端气道：x10 x20 x40,蛋白层面,喉部：黏液串,大气道： 黏膜表面黏膜下腺体,小气道：黏膜表面,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,蛋白层面喉部：大气道： 小气道：Fahy J,Thai P, et al. Annu Rev Physiol.2008Fa
4、hy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,黏液凝胶层分泌型黏蛋白MUC5ACMUC5BMUC2MUC7MUC8MUC19MUC22MUC6纤毛溶胶层膜结合黏蛋白MUC1MUC4MUC16MUC11MUC13MUC20MUC3ABMUC12MUC15MUC17MUC21,变化的黏液凝胶层,不变的纤毛溶胶层,Thai P, et al. Annu Rev Physio,健康成人MUC5AC：近端气道的表面杯状细胞MUC5B：全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞）近端气道黏膜下腺体细胞成年小鼠Muc5ac：产量极少Muc5b：全气道表面分泌细胞（Clara细
5、胞）,Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70,健康成人Thornton DJ, et al. Annu R,滤网功能,交互作用,滤网孔径,黏液外观,H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56,滤网功能交互作用滤网孔径黏液外观H.H. Sigurdsso,半胱氨酸,丝 -苏 -丝 -苏 -蛋白 -苏,乙酰半乳糖胺,乙酰葡糖胺,半乳糖胺,二硫键,糖基化区别：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体，促进嗜酸粒细胞凋亡,糖基化区别：重岩藻糖
6、基化作用，增加粘弹性,Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56,半胱氨酸丝 -苏 -丝 -苏 -蛋白 -苏乙酰半乳糖胺乙酰葡,Evans CM, et al . Pharmacol Ther.2009 Mar;12,基因层面,Evans CM, et al . Pharmacol Th,Whitsett JA, et al. Nat Immunol.2015 Jan;16,Whitsett JA, et
7、al. Nat Immuno,健康气道,黏液化生,黏液脱粒,黏蛋白生成,黏蛋白分泌,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,健康气道黏液化生黏液脱粒黏蛋白生成黏蛋白分泌Fahy JV,黏液纤毛清除 Mucociliary Clearance (MCC)：主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空的生理系统,纤毛摆动清除黏液成分灭杀DC、巨噬细胞吞噬启动内源性免疫单核、粒细胞募集吞噬胞吐捕获作用凋亡胞葬，IL-23巨噬细胞凋亡,“传送带系统”,Roy MG,et al. Nature. 2014 Jan 16,黏液纤毛清除 Mucociliary Clearance
8、 (,Button B, et al. Science.2012 Aug 24,凝胶层：分泌型黏蛋白构成的独立完整的一层,纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑,溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，避免凝胶层渗透,“Gel-on-Brush Model ”,D,Button B, et al. Science.201,气道分泌物的病理改变与疾病形成,黏液过度分泌：弊 利,Evans CM, et al. Physiol Rev.2016 Oct;96,气道分泌物的病理改变与疾病形成黏液过度分泌：弊 利Eva,气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生,柱状上皮的扁平
9、样化生（鳞状上皮化生）,Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2004 Oct;31Evans CM, et al. Curr Opin Pulm Med.2009 Jan;15,气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生柱状上皮的扁平样化生（鳞,小鼠诱导+致敏模型中， Muc5ac迅速增加，主要分布在近端气道,Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol.2004 Oct;31,小鼠诱导+致敏模型中， Muc5ac迅速增加，主要分布在近端,Button B, et al. Science.2012 Aug 24
10、,黏液层脱水严重：密度增加,Button B, et al. Science.201,小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后的表型特征,Roy MG,et al. Nature. 2014 Jan 16,嗅腺,鼻咽,气管腺,支气管表面上皮细胞,黏液层缺失,小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后的表型特征Roy,1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存，物质清除；,2、Muc5b缺乏引起严重上气道阻塞；,3、Muc5b缺乏引起自发性感染导致死亡；,4、Muc5b维持了肺功能性巨噬细胞种群。,Roy MG,et al. Nature. 2014 Jan 16,Muc5b
11、是迄今为止发现的唯一一种具有强烈生物必须性的气道分泌蛋白。,1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存,杯状细胞,黏液,血浆蛋白,血管,腺体,黏蛋白,血浆蛋白,炎症细胞,脱氧核糖核酸,肌动蛋白,细菌,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,与黏液分泌异常相关的病理状态,杯状细胞黏液血浆蛋白血管腺体黏蛋白血浆蛋白炎症细胞脱氧核糖核,哮喘,Evans CM, et al . Pharmacol Ther.2009 Mar;12,通过黏液细胞化生：MUC5AC MUC5B ,哮喘Evans CM, et al . Pharmacol,图片来源
12、: http:/Gorbett D, et al. Am J Respir Crit Care Med.2014 Sep 15,图片来源: http:/,COPD,Fischer BM, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2015 Feb 2,通过黏蛋白脱水、腺体增生：MUC5AC 早期MUC5B 晚期MUC5B ,一个核心：气道炎症二个病理特征：慢性支气管炎；肺气肿。三个表现：MCC崩溃纤毛倒伏、脱落；HBE细胞变性坏死杯状细胞增生；支气管腺体增生。,COPDFischer BM, et al. Int J C,囊性肺纤维化,Ghosh A, et
13、 al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72,通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC MUC5B ,基因编码CFTR突变,囊性Ghosh A, et al. Cell Mol Lif,Cosgrove GP, et al. Thorax.2007 Sep;62,Cosgrove GP, et al. Thorax.20,特发性肺纤维化,Evans CM, et al. Physiol Rev.2016 Oct;96Jiang H, et al. Int J Clin Exp Pathol.2015 Nov 1,美国队列,中国队列,MUC5B ,特发性Evans C
14、M, et al. Physiol Re,Evans CM, et al. Physiol Rev.2016 Oct;96,Evans CM, et al. Physiol Rev.,有毒有害物质刺激,Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72,通过黏液细胞化生、黏蛋白脱水：MUC5AC MUC5B ,有毒有害Ghosh A, et al. Cell Mol L,机械物理刺激,Koeppen M, et al. Mucosal Immunol.2013 Jul;6,机械通气相关性肺损伤MUC5AC ,机械物Koeppen M, et al. M
15、ucosal I,“祛痰药”的分类及应用,祛痰药：是与治疗呼吸道分泌物有关的药物总称。可以稀释痰液，或降低其粘稠度，或加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之容易咳出。很多祛痰药的作用机制并非单一。,刺激性祛痰剂：作用靶点：中枢反射刺激胃黏膜引起恶心；反射性促进腺体分泌增加，使痰液稀释例如：氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合剂,图片来源： https:/,“祛痰药”的分类及应用黏液溶解剂：黏液促排剂：黏液调节剂：祛,* A: 可用；D: 研究阶段,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,类别目的代表药物（A/D）*内容黏液调节剂减少黏蛋白产量（A
16、,* A: 可用；D: 研究阶段,Fahy JV, et al. N Engl J Med.2010 Dec 2,类别目的代表药物（A/D）*内容黏液促排剂促进黏液清除（D）,【商品名称】富露施【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液【批准文号】H20110405【商品剂型】吸入剂【商品规格】3ml:0.3g*5支【企业名称】ZAMBON S.P.A. 意大利【国产进口】国产【适用人群】成人【药品成分】含乙酰胱氨酸(C5H9NO3S),唯一国际通用的祛痰剂：可供临床使用的气道内给药剂型,【商品名称】富露施【通用名】吸入用乙酰半胱氨酸溶液【批准,【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的
17、咯痰困难、急性和慢性 支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液黏稠、咯痰困 难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。 【药理毒理】 系黏液溶解剂，具有较强的黏痰溶解作用。其分子中所含巯基（SH）能 使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键（SS）断裂，降低痰的黏滞性，并 使之液化。本品还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色黏痰 而且也能溶解脓性痰。【用法用量】 1 喷雾吸入：仅用于非应急情况下，以10溶液喷雾吸入，13ml/次，23次/日。 2 气管滴入：急救时以5溶液经气管插管或直接滴入气管内，12ml/次，26次/日。 3 气管注入：急救时以5溶液用注射器自气管的甲
18、状软骨环骨膜处注入气管腔内，每 次0.52ml（婴儿0.5ml，儿童1ml，成人2ml）。,【功能主治】主要用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯,【注意事项】 1 不宜与金属、橡皮、氧化剂、氧气接触，故喷雾器须用玻璃或塑料制作。本品应临 用前配制，用剩的溶液应严封贮于冰箱中，48小时内用完； 2 本品能增加金制剂的排泄；减弱青霉素、四环素、头孢菌素类的抗菌活性，故不宜 与这些药物并用。必要时可间隔4小时交替使用。【不良反应】 1 本品直接滴入呼吸道可产生大量痰液，需用吸痰器吸引排痰。 2 可引起呛咳、支气管痉挛、恶心、呕吐、口臭等不良反应，一般减量即可缓解，如 遇恶心、呕吐可暂停给药。
19、支气管痉挛可用异丙肾上腺素缓解。 3 与异丙肾上腺素合用或交替使用可提高药效，减少不良反应。 【禁忌】支气管哮喘患者禁用。,【注意事项】,“祛痰药”的新用途,Evans CM, et al . Pharmacol Ther.2009 Mar;12,新药研发：减少细胞化生，阻止生成，减少分泌,生成,分泌,MARCKS抑制剂P2Y2激动剂突触结合蛋白,糖皮质激素抗生素肉毒杆菌神经毒素,吸入性脱氧核糖核酸酶CFTR调节剂上皮钠通道调节剂1-抗胰蛋白酶,排出,“祛痰药”的新用途Evans CM, et al . Pha,NAC用于预防COPD急性加重：600mg片剂，bid，可减少COPD急性加重，提
20、示抗氧化作用对慢阻肺治疗有效。该研究收录入2015GOLD报告。,老药新用：新的治疗对象，新的给药途径，新的剂量选择,Zheng JP, et al. COPD.2013 Apr;10Martin C, et al. Drugs.2014 Jul;74De Backer J, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis.2013;8,NAC用于预防COPD急性加重：老药新用：新的治疗对象，新的,Monte AA, et al. Am J Respir Crit Care Med.2017 Jul 18,The Plasma Concentration of M
21、UC5B is Associated with Clinical Outcomes in Paraquat Poisoned Patients血浆MUC5B浓度与百草枯中毒病人的临床预后相关,Monte AA, et al. Am J Respir C,Muc5b Is Involved In Paraquat-Induced Lung Injury In MiceMuc5b蛋白与小鼠百草枯诱导肺损伤相关,Hao S, et al. Am J Respir Crit Care Med 191;2015,Muc5b Is Involved In Paraquat-,科学假设,PQ+MUC5B,PQ+MUC5AC,DQ+MUC5B,黏蛋白同源特异性与PQ和DQ作用关系模式图,Wang K, et al. J Med Chem.2009 Oct 22,科学假设 PQ+MUC5BPQ+MUC5ACDQ+MUC5B,Thanks,任重道远，百肺待兴！ 谢谢聆听，期待指导！,Thanks任重道远，百肺待兴！,汇报结束,谢谢大家!,请各位批评指正,汇报结束谢谢大家!请各位批评指正,
