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1、从临床研究谈不可切除KRAS野生型mCRC患者一线治疗选择,主要内容,不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物,主要内容,不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物,不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长,初始可切除,手术,治愈/DFS,初始不可切除,总生存 /QoL,化疗靶向,化疗靶向,复发,不可切除,潜在可切,Wong R et al. Ann Oncol 2010; 22:2042.Zakaria S et a
2、l. Ann Surg 2007; 246:183,贝伐珠单抗拥有最多III期研究结果证实其生存获益,1. Giantonio, et al. JCO 2007; 2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 3. Masi, et al. ESMO 2012; 4. Koopman, et al. ASCO 20135. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 6. Saltz, et al. JCO 2008; 7. Guan, et al. Chin J Cancer 20118. Tebutt, et al. JCO 2010; 9. Cu
3、nningham, et al. Lancet Oncol 2013; 10. Karapetis, et al. NEJM 200811. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 12. Heinemann, et al. ASCO 2013; 13. Amado, et al. JCO 200814. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Douillard, et al. NEJM 2013; 16. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 17. Grothey, et al. Lancet 2012,贝伐珠单抗西妥昔单抗帕尼单
4、抗阿柏西普瑞戈非尼,3,1,1,10,8,6,4,2,0,VELOUR16,CORRECT17,FIRE-312CRYSTAL11CO.1710,PRIME15Study 18114Study 40813,*进展后; 或后线治疗,9,AVEX9AGITG MAX8ARTIST7NO169666AVF2107g5CAIRO34*BEBYP3*ML18147 (TML)2* E32001,3,6项贝伐珠单抗联合化疗研究的汇总分析证实：一线贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗相比显著延长OS/PFS,Oncologist. 2013;18(9):1004-12,多项研究表明：KRAS WT患者一线应用抗EG
5、FR单抗与贝伐珠单抗，总体OS相当,1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 20117. Schwartzberg LS, et al. 2013 ASCO Abstract 3631. 8. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.,
6、Cet=西妥昔单抗；Pani=帕尼单抗；C = 卡培他滨；B = 贝伐珠单抗；M = 丝裂霉素,a. Van Cutsem, et al. JCO 2011; b. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011c. Maughan, et al. Lancet 2011; d. Tveit, et al. JCO 2012; e. Douillard, et al. ASCO 2011,中位OS (月),30,25,20,15,10,5,0,+,主要内容,不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线
7、靶向药物,靶向治疗药物临床研究生存获益比较,Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010; 5. Giantonio, et al. JCO 20076. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 7. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 8. Langer, et al. ESMO 2008 9. Karapetis, et al. NEJM 2008; 10. Do
8、uillard, et al. ASCO 2011 11. Peeters, et al. ASCO GI 2012; 12. Seymour, et al. ASCO 2011; 13. Amado, et al. JCO 200814. Van Cutsem, et al. WCGC 2011; 15. Grothey, et al. ASCO GI 201215. Arnold D, et al. ASCO 2012 (Abstract CRA3503),与对照组比较显示显著统计学差异与对照组比较显示显著统计学差异KRAS野生型数据,*,无论KRAS状态，贝伐珠单抗在一线、二线及跨线治疗
9、中均显示总生存获益，但缺乏后线的数据抗EGFR单抗仅在KRAS野生型一线及后线/挽救治疗中显示总生存的获益,FIRE 3：研究设计及主要结果,主要研究终点：ORR 62% vs. 58% p=0.183（ITT）次要研究终点：PFS 10 vs. 10.3mo p=0.547 （ITT）,Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.,FIRE3研究并非比较不同靶向治疗顺序的疗效差异主要研究终点为两种靶向药物联合FOLFIRI一线治疗ORR，无显著统计学差异，是阴性研究。，,FIRE 3：OS,Heinemann V, et al. 2013 A
10、SCO Abstract LBA3506.,OS,1.0,0.75,0.50,0.25,0,时间 (月),0122436486072,28.7,25.0,处危险患者2972181116029929521411147182,正在进行的III期STRATEGIC-1研究旨在证实mCRC治疗中靶向药物最优治疗顺序,主要终点: 疾病控制持续时间 (DDC)次要终点: OS、PFS、TFS、ORR、安全性申办方: GERCOR,西妥昔单抗+ FOLFIRI,研究者选择,贝伐珠单抗+ FOLFOX,贝伐珠单抗+ 基于奥沙利铂的CT,西妥昔单抗 (+ 伊立替康),贝伐珠单抗+ FOLFIRI,1线*,2线,
11、3线,* 按照OPTIMOX方案观念 (可能会再次话导治疗),主要内容,不可切除KRAS野生型患者一线靶向药物生存获益比较从靶向药物的临床研究看mCRC整体治疗策略从RAS基因状态角度选择一线靶向药物,4.3%,外显子 1,外显子 2,外显子 3,外显子 4,外显子 2,外显子 3,外显子 4,KRAS,NRAS,12 13,12 13,61,146,59 61,117 146,外显子 1,FIRE3 RAS基因突变检测,1. Heinemann, et al. ESMO 2013,4.9%,3.8%,2%,0%,突变比例,突变比例,KRAS外显子2野生型中：16%为RAS突变患者,Numbe
12、r at risk2972181116029929521411147182,Number at risk1711287139206171127682691,KRAS野生 ITT (N= 592),RAS* 野生型 (N= 342),FIRE3研究中RAS野生型患者OS获益,OS estimate,1.0,0.75,0.25,0,0.50,0122436486072,Time (months),OS estimate,1.0,0.25,0,0.50,0122436486072,Time (months),1. Heinemann, et al. ASCO 2013 2 Heinemann, et
13、 al. ESMO 2013,虽然RAS野生型亚组OS显示出更大差异，然而与ITT人群相比，RAS野生型亚组HR下降并不明显（HR=0.77 VS HR=0.7）。，,而对于KRAS野生而RAS突变的65例患者应用西妥昔单抗将为OS带来负面影响,P=0.14,Heinemann, et al. ESMO 2013,PRIME n=108OS P=0.305,PRIME n=108 PFSp=0.326,PRIME研究:RAS突变状态对于帕尼单抗治疗生存影响,KRAS野生RAS突变的患者，PFS及OS在数值上甚至不优于化疗,不同研究中KRAS野生及RAS突变比例差异巨大需进一步规范检测,1. A
14、SCO GI 2014 2. Douillard. et al. NEJM 2013 3. ASCO GI 2014 4. ASCO GI 2014 5. ESMO 2013,各研究KRAS野生型患者RAS突变的比例,1. Heinemann, et al. ESMO 2013,数据显示无论RAS状态，贝伐珠单抗均能使患者获益,贝伐珠单抗不受RAS基因状态的影响,CAIRO3,ML18147 (TML),CO.17; Study 408,CORRECT,贝伐珠单抗 + FOLFIRI5,瑞戈非尼8,在RAS基因状态不明的情况下贝伐珠单抗一线及跨线使用，是更有保障的选择,PD1,PD2,PD3,
15、4线有效治疗,二线,三线,四线,1. Koopman, et al. ASCO 20132. Saltz, et al. JCO 20083. Tol, et al. NEJM 20094. Daz-Rubio, et al. Oncologist 20125. Bennouna, et al. Lancet Oncol 20136. Amado, et al. JCO 20087. Karapetis, et al. NEJM 20088. Grothey, et al. Lancet 2012,一线,CAIRO3; N016966; MACRO,贝伐珠单抗 + 卡培他滨1,贝伐珠单抗 +
16、奥沙利铂基础化疗14,抗EGFR单克隆抗体6,7,维持,总结,多项临床研究数据表明，KRAS野生型患者贝伐珠单抗及西妥昔单抗一线治疗，总生存获益相似从mCRC整体治疗策略的角度，目前尚无最优靶向药物治疗顺序的结论，需等待STRATEGIC I研究结果目前RAS基因检测需要规范，在RAS基因状态不明的情况下，贝伐珠单抗一线、维持及跨线使用，是更有保障的选择,谢谢！,一线,二线,三线,四线,KRAS 野生型,奥沙利铂为基础的化疗,伊立替康为基础的化疗,全程布局：KRAS 野生型患者的整体治疗策略,西妥昔单抗/帕尼单抗,瑞戈非尼+BSC,贝伐珠单抗 + FOLFOX/XELOX,贝伐珠单抗+ FOLFIRI,西妥昔单抗/帕尼单抗,瑞戈非尼+BSC,贝伐珠单抗 + FOLFIRI,贝伐珠单抗 + FOLFOX,贝伐珠单抗 + FOLFOX,西妥昔单抗/帕尼单抗+ FOLFIRI,瑞戈非尼+BSC,西妥昔单抗+ FOLFIRI,
