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1、肾移植临床进展,2,动物肾移植,1902年于Vienna Emerich Ullmann教授进行了第一次狗肾移植。1906年法国里昂Mathieu Jaboulay教授进行了猪和羊的肾移植。Alexis Carrel改进了血管外科技术，至今还在使用。1912年39岁获诺贝尔奖。他认为器官移植技术问题已经解决，除非有某种方法可以防止排异反应，器官移植才有可能应用于临床。,3,人肾移植,二战以后美国Boston Brigham 医院David Hume进行了系列尸体肾移植，没有使用免疫抑制剂，移植存活时间数天至数周。1954年12月23日在Murray首次成功在孪生子间进行肾移植。1990年获诺贝
2、尔医学奖。,4,5,6,免疫抑制,1914年发现全身X线照射导致受体免疫抑制，50年代较多用于临床。主要副作用骨髓抑制严重感染，到1960逐渐被摒弃。1961年，Murray将Gertrude Elion 和George Hitchings所合成的硫唑嘌呤用于临床有效地延长了肾移植的存活时间，后两者1989年获诺贝尔化学奖。60年代激素和硫唑嘌呤联用，形成了经典二联用药的方案。,7,1965年Starzl将ALG和ATG用于肾移植。1972年Borel发现了环孢素A，Calne于1978年首先将CsA用于临床，明显延长了移植物的生存时间。1981年Cosimi首先将OKT3应用于肾移植。198
3、4年日本Fujisawa公司的研究人员发现FK506，1989年STarzle用于临床。,8,国外肾移植现状,美国器官共享联合网络()美国2003年进行肾移植15121例,其中活体肾移植为8661例,尸体肾移植为6460例;尸体肾移植的移植肾1年存活率为90.4%,5年存活率为71.5%;活体肾移植的移植肾1年存活率为94.5%,5年存活率为78.6%。最长移植肾存活时间35年，亲属供肾最长存活38年。,9,国内肾移植现状,1960年吴阶平教授在北大医院行国内首例尸体肾移植术，由于缺乏有效的免疫抑制剂，一个月后移植肾失功。1972年广州中山医学院梅骅教授成功完成我国第一例亲属肾移植。至2002
4、年底,我国已进行肾移植46000例。现年肾移植数量约7000例，仅次于美国，仍逐年在增加。年平均例数在100例以上的有20余家单位，最长存活29年。国内移植中心的肾移植质量已接近国际水平，但缺乏全国性的权威统计数据。,10,供体来源,目前肾移植技术已近成熟，困扰肾移植数目增长的已不是技术问题，而是供体短缺。的数据显示：到2004年6月25日,美国等待肾移植者达61673例，并每年增加约24000例，由于供体的短缺，现在每年只能完成的肾移植约15000例。美国肾移植登记至移植大约为5年。,11,尸体供肾,增加供体捐献数目是增加器官来源的主要方法之一。世界上大约有三种器官捐献条款系统:要求同意。即
5、鼓励人们在生前登记同意捐献器官;或医院相关工作人员与潜在的供体家属接触,但并不期望得到同意;假设同意。即假设潜在的供体同意捐献器官,除非其生前有特别声明不愿捐献;或医院的相关人员与潜在的供体家属接触,并期望其同意捐献;指令要求。在美国,无论潜在的供体的亲属是否愿意捐献器官,负责的医生都必须与其讨论有关事宜。在这三种条款中,潜在供体的亲属的意愿至关重要。,12,在不同的国家,器官移植协调人员依据相应的法规,争取人们加入器官捐献行列。1999年西班牙的器官捐献率为0.336 ,英国为近0.13;美国2003年的尸体肾捐献者数目为5754例。在我国,脑死亡的立法工作正在进行中,建立相应的器官移植协调
6、组织也是需重视的工作。,13,脑死亡,1968年美国哈佛大学医学院最早提出了脑死亡概念，1983年美国通过“脑死亡法”。1997年日本也通过了“脑死亡法”。在迄今的八十多种诊断标准中，哈佛标准比较有代表性。昏迷、无自主呼吸、无自主运动、瞳孔散大、反射消失、脑电静息。这些特征需观察24，且排除毒物和低温影响,后缩短至6小时。,14,脑死亡诊断标准第三稿2003（国家卫生部脑死亡法起草小组）,脑死亡是包括脑干在内的全脑技能丧失的不可逆转的状态。先决条件：昏迷原因明确，排除各种原因的可逆性昏迷。临床诊断：深昏迷，脑干反射全部消失，无自主呼吸(靠呼吸机维持，呼吸暂停试验阳性)。以上必须全部具备。确认试
7、验，脑电图平直，经颅脑多普勒超声呈脑死亡图型。体感诱发电位P14以上波形消失。此三项中必须有一项阳性。脑死亡观察时间：首次确诊后，观察十二小时无变化，方可确认为脑死亡。,15,边缘器官,年龄65岁过长的冷或热缺血时间技术失误,如血管损伤糖尿病高血压有肾功能损害有原发性脑瘤脑死亡前有较长时间的低血压或较差的生理状态有原发性肾病移植前肾活检损伤,16,无心跳尸体供肾,为缓解器官严重短缺与不断增长的等待移植名单的矛盾,少数移植中心开始尝试使用无心跳供体的器官，尽管该方法的应用还有争议。来自美国、英国、欧洲及日本的资料显示:经过仔细选择的无心跳供体肾脏可以保证很好的功能,其效果与脑死亡的供体器官接近。
8、建立供体器官快速切取反应小组及其支持系统,以尽量缩短器官的热缺血时间,是保证器官功能恢复的关键之一。,17,活体器官捐献,关键技术问题是如何保证捐献者安全,并最大限度地减轻其痛苦。腹腔镜活体肾切取技术由于在减轻术后疼痛、减少住院时间、减小伤口尺寸和降低切口并发症等方面存有优势,该技术在美国的大多数移植中心得以迅速推广。训练有素的腔镜外科医生可以为捐献者提供如同切开取肾手术同样的安全保证。,18,活体供肾,活体捐献器官在目前已经成为器官移植的一个重要来源。美国2003年的活体捐肾人数(6469例)已超过尸体捐献者数目(5754例)。德国活体供肾已占肾移植数目的17%,英国为20%,而在斯堪的纳维
9、亚半岛为50%。相对尸体供肾而言,活体供肾有较高的移植器官存活率,这可能与活体供肾具有更好的器官质量和亲属间的良好组织相容性等因素有关。但基因型的相配在活体移植似乎并不是太重要,因为夫妻或情人间的活体肾移植也表现出良好的移植器官功能和存活率。,19,组织配型,1958年Dausset发现了HLA人类的主要组织相容性复合物。I类抗原：A、B、C，移植排斥反应密切II类抗原：DR、DP、DQ，免疫反应基因III类抗原：补体祖分和一些细胞因子无错配的肾移植受者的1年、3年和10年存活率接近亲属间活体供肾移植的水平。检测方法：血清学细胞学分子生物学,20,TH细胞与抗原呈递细胞间的相互作用,T细胞的活
10、化需要双信号的参与，这种活化是免疫效应机制发生的基础。第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞表面表达的抗原肽MHC-/类分子复合物后，在CD8/CD4分子同时识别MHC-/类分子的辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用，可以产生T细胞活化的辅助信号。,21,T细胞必须在双信号作用下才能活化的试验设计,22,抗原肽MHC- I/II类分子复合物的三维图像,23,TCR识别抗原肽-MHC-I分子复合物的三维结构示意图,24,II类分子参与的第一信号分子对间作用的三维图,25,26,HLA-氨基酸残基
11、配型标准,1996年ULCA组织配型中心Terasaki教授提出交叉反应组配型 (HLA-cross reactive groups matching，CREG)优势：大幅度提高供受体的相配几率15%68%显著降低肾移植术后的致敏性显著改善移植物的存活率,27,HLA抗体和高致敏受体,致敏：体内含有高水平循环抗HLA抗体。原因：输血：超过10单位，23%致敏。妊娠：年轻多产妇，西班牙裔黑人移植物失功：移植失败的患者中50.9%产生抗供者特异性的抗体，而对照组仅1.6%。原发病：SLE,28,HLA抗体临床意义,超急性排斥反应：有一定关系，不是唯一原因急性排斥反应：密切相关；抗体诱导治疗不能减少
12、发生率。HLA配型：尽量无错配。优于抗体诱导治疗。预测排斥反应：术后检测抗HLA抗体可能成为异移植排斥的关键指标和慢性排斥反应的早期预测，而此慢性排斥在一定时间内不能由生化指标如血清肌酐水平确定。,29,免疫抑制剂分类,合成方式分类：(1)微生物酵解产物：环孢素A类、FK506、雷帕霉素、米唑立宾等。(2)完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤等。(3)半合成化合物：骁悉、脱氧精瓜素等。(4)生物制剂：ATG、ALG、OKT3等。,30,31,CsA和Tacrolimus(FK506),细胞因子合成抑制剂。抑制T细胞的细胞因子基因转录，阻断T细胞产生IL-2，干扰T细胞活化。在G0/G1期交界处阻断
13、T细胞激活、主要特异性地作用于T细胞或经T细胞受体复合物启动的T细胞依赖性功能，属T细胞早期激活的抑制剂。主要副作用：肾毒性、肝毒性。,32,影响CsA代谢的药物,(1)加速CsA代谢的药物，使CsA血药浓度降低，排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药。(2)降低CsA代谢的药物，使CsA血药浓度增高，药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。(3)特发的相互作用，使CsA毒性上升，如氨基苷类、二性霉素B、万古霉素、氟喹诺酮类。,33,雷帕霉素(rapamycin),在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径阻断细胞周期，为T细胞晚期激活抑制剂。不抑制T细胞的细胞因子基因转录，而
14、是阻断IL-2受体和其他生长因子向细胞核转导信号，确切机制仍不清楚。抑制免疫细胞，抑制血管平滑肌增生和移行，减轻慢性排斥反应。主要副作用：高脂血症,34,Aza、MMF和Mizoribine,DNA或RNA合成抑制剂。抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，最早用于器官移植临床；抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)，阻断嘌呤的从头合成途经；抑制细胞增殖。该类药物对淋巴细胞的作用是半选择性的，因为淋巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，因此长期或大剂量使用这些药物，造血干细胞、胃肠道黏膜及其他增殖旺盛的组织也会受影响。主要副作用：白细胞减少，胃肠道反应，尿酸增高,35,糖皮质激素,常规治疗剂量下，其免疫学
15、作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活，影响细胞间的免疫黏附。在大剂量使用进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫反应的目的。主要副作用：引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。,36,生物制剂,ATG、ALG、OKT3可与循环中的淋巴细胞形成复合物而促进其被网状内皮系统吞噬，使免疫活性细胞尤其是T细胞减少。受体拮抗剂Simulect、Daclizumab抗CD25，对靶组织的作用具有一定特异性。导致淋巴细胞溶解。其他药物：抑制膜分子信号传递功能(CTLA-4Ig抗共刺激分子B7)抗LFA-l抗ICAM-l抑制黏附分子、抗IL-6为细胞因子
16、拮抗剂)诱导T细胞的无反应性(抗CD4)，诱导T细胞的凋亡(FTY-720)，在抗原加工阶段DSG或提呈阶段(可溶性HLA)对抗原提呈的抑制，均处于临床试验阶段。,37,免疫抑制方案,预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone仍采用以CsA(或FK506)为主的二联、三联或四联用药，如CsA(或FK506)+MMF(或Aza)+Prednisone。治疗/逆转急性排斥反应(救治用药)：MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等，冲击治疗。诱导性用药：因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病
17、人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等药物，然后用以环孢素为主的二联或三联法。,38,免疫抑制剂的副作用,心血管疾病：1年内死亡的最常见原因 。与术前高血压，移植术后的水钠潴留和神经钙蛋白抑制剂有关。高血脂：长期应用类固醇激素、神经钙蛋白抑制剂。骨质疏松：长期应用类固醇激素。神经毒性：神经钙蛋白抑制剂。表现为局灶性或弥漫性脑白质水肿。,39,免疫抑制方案变化,近年来,由于新的免疫抑制药物(如:506,霉酚酸酯,雷帕霉素,以及抗- 2受体的单克隆抗体等)的临床应用,急性排斥反应的发生率在临床上已明显减少。尽管许多移植中心仍以类固醇激素和环孢霉素为基本的免疫抑
18、制用药,但由于506、雷帕霉素及在降低急性排斥反应率、逆转难治性排斥反应以及减少药物副作用等方面的明显优势,临床应用上呈现逐步替代环孢霉素和类固醇激素的趋势。,40,移植后早期撤除糖皮质激素,利益儿童患者高血压高血脂糖尿病骨质疏松,41,移植后早期撤除糖皮质激素,CsAMMF2g/日的34名患者，术后4个月开始撤药，1.5个月后完全停用激素，1年内除1例慢排外无急排发生。CsAMMF治疗的100名患者，未用糖皮质激素，术后10天使用ATG，术后4年99例存活，90例肾功能良好，13例发生急排，均成功逆转。IL-2R的单克隆抗体赛呢哌用于MMFCsA治疗的患者，可在术后5天内撤用糖皮质激素，而急
19、排的发生率不增加，远期效果需进一步观察。,42,移植后早期撤除糖皮质激素,风险：导致排斥发生率的增加 ，影响移植物的长期生存率。有文献报道在术后12天内撤除糖皮质激素后急排的发生率高达81，术后3个月内撤药，急排的发生率14-24，术后1年内撤药则下降到0-21。在一项研究中，发现6个月以前撤药的患者仅有41可成功撤药，而6个月后可有79的患者成功撤药，且急排的发生率显著降低。策略：撤药的同时必须适当增加免疫抑制剂的剂量预防排斥，并加强免疫监控，最好能定期活检，争取早期诊断。,43,手术适应证,原则上任何肾脏疾患引起不可逆转的肾脏功能衰竭，经一般治疗无明显效果（如血尿素氮持续在35.7mmol
20、/L以上，血肌酐707884umol/L以上，肌酐清除率低于510m1min），而需行透析治疗来维持生命者，均是肾移植适应证。原发疾病种类繁多，常见的是慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎及多囊肾。一般要求全身无活动性感染，心、肺、肝等重要器官无明显损害，全身情况能耐受移植手术,44,手术禁忌证,绝对禁忌证1.全身散在性恶性淋巴肿瘤。2.顽固性心衰。3.慢性呼吸衰竭。4.严重血管病变。5.进行性肝脏疾病。6.严重泌尿系先天畸形。7.全身严重感染、活动性结核病灶。8.凝血机制紊乱。9.精神病。,45,手术禁忌证,相对禁忌证1.溃疡病者，移植前要治愈，病情最好稳定在6个月以上 2.陈旧性结核病灶，移植后易
21、激活，要慎重 3.乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性患者，虽不列为移植禁忌，但选择时要慎重 4.心肌梗塞和急性左心衰 5.慢性心功能不全,46,肾移植的手术时机(一),1. 不可逆终末期肾脏疾病患者，血肌酐水平达530.4umol/L左右时，即应开始动静脉瘘准备；若血肌酐继续上升为707.2-884.0umol/L时，应开始行透析治疗，并给予积极的内科支持疗法，然后根据组织配型结果，选择理想供肾进行肾移植手术。2. 对于接受规则透析的病人，出现少尿或无尿，贫血日趋加重，心脏扩大，反复出现心力衰竭者，如继续透析病死率甚高，这类患者属于迫切移植对象，应尽早选择合适供肾，只要手术成功，肾功能恢复，患
22、者可望长期存活。,47,肾移植的手术时机(二),3. 晚期尿毒症患者如已出现昏迷，或有严重心血管并发症，则不应匆忙进行手术，而要采取有效足够的透析治疗，辅以内科支持疗法，使病情稳定，然后再择期施行手术。4. 若患者巳接受透析治疗，仍出现用药物难以控制的高血压、心包炎、甲状旁腺功能亢进或进行性多发性神经炎等情况，则应创造条件，及早地进行肾移植。,48,肾移植的术前准备,(1)充分透析：(2)纠正贫血：(3)控制感染：(4)病肾切除（可选）：(5)解除尿路梗阻：(6)组织配型：(7)供体方面：积极宣传“脑死亡”概念，严格选择供体；提高供肾的利用率。,49,手术步骤,一、供肾切取术 二、供肾的修剪
23、三、供肾置入术,50,临床死亡供体的供肾切取术,临床死亡供体没有心跳和呼吸，肾脏处于完全缺血状态，必须尽快地灌注降温和切取，尽量缩短热缺血时间（最好不超过10min）。,51,腹部大十字切口,原位灌注整块切取法,52,剪断输尿管,原位灌注整块切取法,53,主动脉插管,原位灌注整块切取法,54,灌注供肾,原位灌注整块切取法,55,原位灌注整块切取法,切开腰部后腹膜,56,原位灌注整块切取法,助手双手托起肾脏,57,剪开血管与脊柱之间的组织,原位灌注整块切取法,58,原位灌注整块切取法,横断主动脉和下腔静脉,59,整块切取离体灌注法,离体灌注肾脏,60,单肾切取分别灌注法,剪断左肾动脉,61,单肾
24、切取分别灌注法,肾脏离体灌注,62,供肾的修整,（一）供肾的分离（二）供肾的修剪 (三）肾血管及其异常的处理,63,于左、右肾动脉开口间剪开腹主动脉壁,64,保留适量的脂肪组织,65,66,仔细结扎肾门处的小血管分支,67,68,下腔静脉壁成形延长右肾静脉,69,缝合下腔静脉主干延长右肾静脉,70,上、下两片下腔静脉壁连续外翻缝合延长右肾静脉,71,两支动脉相连于同一动脉瓣,72,相距太远两根血管拼接成一个共同的动脉瓣,73,较小的动脉直接吻合于较粗的动脉,74,两支肾动脉拼接成一个共同的动脉,75,两支肾动脉分别与髂内动脉的分支吻合,两支肾动脉分别与髂内动脉的分支吻合,76,结扎小于1.5m
25、m的极支,77,供肾植入术,麻醉及体位气管内插管全身麻醉或连续硬膜外麻醉取平卧位，留置导尿管。移植部位一般初次移植选择右侧髂窝再次移植于左侧髂窝多次移植选择瘢痕较小的一侧髂窝，必要时可向腰部方向延伸。肾原位移植，由于手术本身的困难及术后观察不方便，应尽量避免。,78,右下腹弧形切口,79,80,81,82,83,84,85,86,供肾置于肾袋内输尿管放于线的尾部,87,88,89,90,肾动脉的吻合,1、单支肾动脉与髂内动脉端端吻合术 2、供肾动脉与髂外动脉作端侧吻合术 3、多支肾动脉与髂内动脉吻合,91,两点法缝合供肾动脉与髂内动脉,连续缝合法缝合动脉吻合口,92,肾动脉上带的主动脉瓣与髂外
26、动脉作吻合,93,与髂内动脉两分支分别端端吻合,动脉瓣与髂内动脉端端吻合,94,动脉瓣与腹主动脉作端侧吻合,95,96,移植肾尿路的重建,1、输尿管-膀胱外吻合法 2、输尿管-膀胱内吻合法 3、输尿管-输尿管吻合法,97,输尿管-膀胱外吻合法,98,经侧前壁切开膀胱,用血管钳将输尿管拉进膀胱,输尿管-膀胱内吻合法,99,输尿管-输尿管吻合法,100,术后肾脏移植物功能,恢复功能：占70-80%注意补充足够液体量，监测中心静脉压延迟或无功能：20-30%ATN其他并发症：超声检查或活检恢复功能后减退环孢素中毒排斥反应,101,肾移植排斥反应,超急排斥：是术后最严重的排斥反应,常发生在手术中间或术
27、后数小时内,也可出现在术后 24-48小时,目前尚无有效治疗方法。加速性排斥：多发生在术后2-5天内, 移植后肾功能逐渐恢复中突然出现尿量的减少或无尿,移植肾区疼痛,原已下降的血肌酐又迅速升高,出现此类排斥病情严重,不易逆转。急性排斥,多发生在术后 3-6个月内,临床表现为发热、尿量减少,血压增高,肾功能恶化,移植肾区不适,若发现及时,处理得当,此类排斥反应多可逆转。慢性排斥,发生过程缓慢 ,呈渐进性加重,可出现蛋白尿, 血尿,血压增高,贫血,肾功能逐渐恶化,一般呈不可逆转性改变, 是移植后期移植肾丧失功能的主要原因。,102,肾移植急性排斥临床表现,主诉：全身不适体温尿量血压移植肾触诊,10
28、3,肾移植急性排斥反应诊断,实验室检查血肌酐：连续监测受体的血清肌酐水平。如果血清肌酐水平超出基础水平20%,则应追查其原因。尿常规：尿淋巴细胞和脱落细胞检查发现集合小管细胞淋巴因子检测：IL-2和IL-2受体抗供者特异性抗体：有助于检测体液性排斥T淋巴细胞亚群监测：CD4/CD8；1.3/0.5,104,肾移植急性排斥反应诊断,影像学检查彩色超：移植肾肿大，血流阻力指数增加核素扫描：排泄段延缓。特异性差，尿流量和药物可影响CT和MRI细针穿刺活检最切实可靠，采用Baff标准I型间质小管；II型血管性排斥；III型严重排斥,105,肾移植急性排斥反应治疗,激素冲击治疗ALG或ATG：7-10天
29、OKT3：7-14天大剂量静脉输注免疫球蛋白0.5g/Kg/dMMFFK506血浆置换,106,慢性移植物肾病(),大约50%的移植肾由于而丧失。是肾移植手术3个月以后移植肾失功的最常见原因,也是移植肾10年内衰竭的最常见原因。临床表现：移植肾功能的逐步减退,并常伴有蛋白尿和高血压组织学表现为：间质纤维化、肾小管萎缩、慢性血管病变以及肾小球硬化。,107,CAN原因,免疫因素急性排斥反应：发生的时间、次数、类型及程度均与移植肾长期存活有关。细胞型和血管型非免疫因素器官的缺血再灌损伤高血压：,刺激血管紧张素II产生，上调TGF- 的产生,导致肾小球纤维化高脂血症钙调素抑制剂的肾毒性:机制:使入球
30、小动脉内皮细胞表面受体表达增强及血管持续性收缩,血管壁透明样变性,导致肾小球缺血、萎缩、纤维化。CMV感染肾单位数量及肾小球高滤过,108,CAN策略,预防缺血 再灌注造成的肾脏损伤选择良好的配型重视术后高血压和高脂血症的防治低剂量的阿司匹林治疗血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂合理使用免疫抑制剂，降低药物的肾毒性。和雷帕霉素替代环孢霉素,109,肾移植并发症,血管并发症肾动脉栓塞肾静脉栓塞肾动脉狭窄泌尿系统并发症尿漏尿路梗阻,110,肾移植并发症,淋巴囊肿感染细菌感染巨细胞病毒感染：术后最常见肝炎疱疹病毒感染肺囊虫病真菌感染:口腔、肺部肿瘤：淋巴瘤、皮肤鳞癌、Kaposi肉瘤心血管并发症：高血压、高血脂,111,112,113,114,115,116,117,118,结束语,综上所述,由于肾移植技术的进步及新免疫抑制剂的临床应用,移植肾的近期存活率及急性排斥反应已不再困扰肾移植的发展。如何解决器官的短缺、减轻免疫抑制剂的毒副作用、提高移植肾的长期存活率已成为肾移植的主要问题。,
