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1、,子宫内膜异位症性不孕的诊治进展,张炜,复旦大学附属妇产科医院,EM与不孕, 5-10%的育龄期妇女患有子宫内膜异位症 25-40% 的不孕女性患有子宫内膜异位症 30-50%的子宫内膜异位症患者出现不孕, 大约1/3 原因不明的不孕通过腹腔镜检查可发现子宫内膜,异位病灶, 即使在轻度子宫内膜异位症患者自然妊娠率也会明显下降,(受孕率 2-5%),EM的助孕结局, 内异症3年累积妊娠率明显低于对照组（36-50%） 内异症患者人工受精助孕的妊娠率低于对照组 内异症患者生殖辅助技术（ART）助孕妊娠率低 术后内异症妊娠率仅是输卵管因素妊娠率的一半,免疫功能紊乱,内膜容受性下降,EM/AM导致不孕
2、 机制,EM导致不孕的原因解剖结构改变炎性物质增多黄体功能不足细胞因子,主要与以下因素有关：, 盆腔解剖结构异常：卵巢、输卵管周围广泛粘连，影响拾卵和对受,精卵的运输功能, 盆腔内微环境改变：腹腔液中巨噬细胞被激活分泌干扰精卵受精的,活性物质, 免疫功能异常：产生抗子宫内膜抗体及其他抗着床的抗体，直接干,扰子宫内膜对胚胎的接受性, 卵巢功能异常：排卵障碍发病率增加（约为17-27%）, 黄体功能不足：黄体功能缺陷（ 25%-45% ）；未破裂卵泡黄素化,综合征（LUFS）, 内膜容受性形成延迟或缺陷：整合素 3 ,EM致不孕原因,Factors associated with reduced
3、fecundity in women with,endometriosis,Mechanisms by which endometriosis affects apoptosis,signaling in embryo development,Potential mechanisms of aberrant DNA methylation in,endometriosis,EM分期与生殖能力的评估, 分类方法包括：, 1921年Sampson首次提出的子宫内膜异位症分类 临床分期法相继有, Acosta(1973年)，Kistnet(1977年)，AFS (美国生育学会分期法，1978,年)，
4、r-AFS(修订后美国生育会分期法，1985年), 近年来出现了子宫内膜异位症生育指数（endometriosis fertility,index, EFI)、ENZIAN评分系统等新的分期方法,对判断不孕的预后、评定疗效及指导治疗有重要意义,r-AFS分期法, r-AFS分期法, 目前临床上使用最为广泛的分类法, 此法需经腹腔镜检查或剖腹探查确诊，根据内膜异位病灶部位、,数目、大小、深度和粘连程度进行评分, 在1979年AFS分期法的基础上摒弃了笼统的分期，细化了类别，将,异位病灶按深浅区别，突出子宫直肠窝粘连程度和输卵管病变对不育预后的关系,r-AFS分期法,病灶大小,粘连范围,1cm,1
5、-3cm,3cm,1/3包入,1/3-2/3包入,2/3包入,腹膜,浅深,12,24,46,卵巢,右浅深左浅深,1414,216216,420420,薄膜1致密4薄膜1致密4,2828,416416,输卵管,416416,右左直肠子宫陷凹封闭,薄膜1致密4薄膜1致密4部分4,2828全部40,注：若输卵管全部包入应改为16分I期（微型）1-5分；II期（轻型）6-15分；III期（中型）16-40分；IV期（重型）40分,r-AFS分期法, 缺点：, r-AFS分期仍有严重的局限性, 此分期法与不孕的相关性较差, 各分期中的病灶部位及类型不能准确预测妊娠的结局及受孕率 也无法准确预测治疗效果,
6、r-AFS分期法与生育率-循征医学证据, 研究：观察了129例EMs不孕患者术后分期与受孕率的关系 结果：, 子宫内膜异位症患者的总妊娠率为25.6% 其中期患者妊娠率为68.0% 期患者妊娠率为56.0% 期患者的妊娠率为20.0%, 而期患者的妊娠率仅为8.5%, 结论：, -期的患者1年内怀孕机率高，-期自然怀孕率极低 分期越高，妊娠率越低,沈丹. 子宫内膜异位症术后不孕患者129例分析. 中国当代医药, 2010，17(16), 46-7.,EM生育指数（EFI）, Adamson 与 Pasta于2010年提出了一个全新的EMs的评分系统 病史和术中所见是预测妊娠率的两大因素, 病史
7、因素中主要包括：年龄、不孕时间及生育史，其中年龄按35岁、36-39岁及40岁依次评为2、1及0分，不孕时间按3年及3年分别评为2分及0分，既往是否生育分别评为1分及0分, 术中探查双侧输卵管管腔、伞端及卵巢的状况决定了功能评分, 0分代表缺失或无功能, 1、2及3分依次代表轻度、中度及重度功能异常, 4分表示在生殖过程中正常器官或结构的功能（见下表）,子宫内膜异位症生育指数（EFI）,手术干预后的最小功能描述,注：0分代表缺失或无功能；1、2及3分依次代表轻度、中度及重度功能异常；4分表示在生殖过程中正常器官或结构的功能。,子宫内膜异位症生育指数（EFI）, 最小功能评分是手术干预之后双侧最
8、低评分的总和，范围,从0-10分, EFI就是病史评分与手术最小功能评分的总和。根据EFI评,分就可预测妊娠率,根据EFI评分预测妊娠率的曲线图,EFI预测术后妊娠率, 回顾性分析：350例行腹腔镜手术治疗的内异症相关不孕患,者的病史及手术资料, 结果：, 8-10分患者术后36个月的总累积妊娠率为71.8%。 5-7分患者为44.4%, 0-4分患者例数较少（共33例），其中15例妊娠, 结论：, 内异症生育指数与内异症相关不孕患者腹腔镜术后的妊娠率相关,魏代敏, 郁琦, 孙爱军 等. 子宫内膜异位症生育指数与相关不孕患者腹腔镜术后妊娠的相关性. 中华妇产科杂志. 2011年第,46卷第11
9、期, 806-8.,EFI与术后妊娠率关系-循征医学证据（1）,Hum Reprod. 2013 May;28(5):1280-8,EFI与术后妊娠率关系-循征医学证据（2）研究目的：观察EFI评分系统预测EM患者术后非ART的生育力实验设计：回顾性队列研究研究对象：EM患者223例，EFI及rAFS评分研究结果：1. EFI评分与术后累积妊娠率高度相关(P=0.0004);2. 术后12个月累积妊娠率：,EFI 0-3,妊娠率16.67%，EFI9-10，妊娠率62.55%EFI每提高1分，累积妊娠率提高31%,(A) 按EFI评分的EM,患者分布,(B) K-M及CI方法评,估EM累积受孕
10、率的比较,(C) 根据EFI评分用,KM 法评估患者术后累积妊娠率, 优点, EFI可指导术后指导受孕提供依据 指导术后助孕方法选择, 对评分低的及时采取辅助生殖技术（ARTs)，避免浪费,时间, 缺点, 不能用于预测EMs相关疼痛, 未考虑到子宫异常对预测妊娠的影响 具有一定的主观性,子宫内膜异位症生育指数（EFI）,內异症合并不孕治疗目的,去除或减少异位内膜病灶恢复正常解剖结构阻止病情进展和缓解疼痛不孕者助其妊娠治疗选择包括：期待/药物/手术/辅助生育技术根据患者的具体情况选择其中一种或几种方案组合进行个体化治疗,期待疗法, 没有严重盆腔粘连的早期EM患者有自然妊娠机会，可实施,期待疗法,
11、 对168名轻度EM患者进行多中心前瞻性观察，每月妊娠率,为2.52%，与另外263名不明原因不孕患者观察结果相近。,BERUBE, S. et al. 1998. Fecundity of infertile women with minimal or mild endometriosis and women with,unexplained infertility. Fertil. Steril. 69: 103441.,药物治疗,药物治疗, 采用激素抑制卵巢功能造成低雌激素环境以抑制子宫内膜,生长，而促使内膜萎缩。, 常用药物有：丹那唑、孕激素、口服避孕药及GnRHa。 处于临床试验阶段
12、的：选择性雌激素受体调节剂、选择性,孕激素调节剂、芳香化酶抑制剂、GnRH拮抗剂、肿瘤坏死因子抑制剂、血管生成抑制剂、基质金属酶抑制剂。, 不推荐单独药物治疗, GnRH激动剂可用于生殖辅助治疗前用药（体外受精）（A级证,据）,药物治疗的循证, 包含24个随即对照研究的系统综述表明，传统抑制排卵药物治疗与安,慰剂和无治疗组比较，并未改善妊娠率。而考虑到这些药物会延迟生育及副作用，不建议在EM合并不孕的患者中使用。,HUGHES, E. et al. 2007. Ovulation suppression forendometriosis. cochrane Database Syst. Rev
13、CD000155., ESHRE诊疗指南：抑制排卵药物不改善EM患者生育力，不应用于单纯,治疗不孕的患者（A级推荐，1a级证据）。,KENNEDY, S. et al. 2005. ESHRE guideline for the diagnosisand treatment of endometriosis. Hum. Reprod. 20: 26982704.,手术治疗, 治疗目标, 清除不孕因子的腹腔液 破坏盆腹膜内异病灶, 切除卵巢表面病灶及剥除卵巢异位囊肿 分离粘连，恢复盆腔器官正常解剖关系, 手术途径 开腹手术, 腹腔镜手术, 包含442例患者的荟萃分析显示：轻中度EM患者手术治疗较
14、期待或药物,治疗后妊娠机会增加（OR=1.7）,OLIVE, D.L. 2002. Endometriosis: does surgery make a,difference? OBG Manage. 14: 5670., ESHRE诊疗指南：对于轻中度EM，异位病灶切除加粘连松解较单纯腹腔,镜下诊断能改善生育力（A级推荐，1a级证据）。,JACOBSON, T.Z. et al. 2002. Laparoscopic surgery for,subfertility associated with endometriosis. Cochrane DatabaseSyst. RevCD0013
15、98,EM手术治疗的循证医学证据,手术治疗,手术治疗相关文献报道：, 缺少关于中重度内异症手术疗效的随机对照研究。, 非随机研究提示严重的内异症术后妊娠率提高，不治疗组,妊娠率几乎为零。, III-IV期内异症患者术后妊娠率不理想。, 卵巢内膜样囊肿剥除术后，引起卵巢储备功能下降，影响,术后受孕率。, 循证医学提示轻微内异症清除腹腔液及对内异病灶的破坏,与单纯诊断性腹腔镜相比可改善生育力（A级证据）。,EM手术治疗效果,EM手术治疗效果, 与EM严重程度相关, 与输卵管通畅程度相关 与患者年龄相关, 与不孕年限相关（4y，48.8%；4-8y，33.8%；8y，,17.8%）,手术+药物, 多
16、中心前瞻研究表明，手术前使用GnRH激动剂可减少炎性,反应，降低血管化，减少复发，改善手术效果。, ESHRE诊疗指南：术后使用GnRH激动剂较期待疗法并未改,善EM相关的不孕患者生育力（A级推荐，1b级证据）,促排卵治疗, 多个随机对照研究表明，没有盆腔结构异常或男方因素的,EM患者实施超促排卵可增加妊娠机会。, EM患者使用C.C促排，月妊娠率较未促排者最高可增加1倍,至7%，使用HMG则可达15%。,ADAMSON, G.D. 1997. Treatment of endometriosisassociated infertility. Semin. Reprod. Endocrinol
17、.15: 263271.,PREGNANCY RATES FOLLOWING TREATMENT,FOR UNEXPLAINED INFERTILITY,轻中度EM患者不同AIH治疗方案妊娠结局比较,ESHRE诊疗指南：轻中度EM患者促排卵+IUI可提高生育力，由于促排卵对病灶的不利作用，促排卵最多3-4次后就应停止IUI，改为IVF（A级推荐，1b级证据）。,GUZICK, D.S. 1997. J. Womens Health 6: 489 490.,促排卵治疗, 一般认为轻中度EM对IVF妊娠率没有影响，但重度EM会影,响卵巢反应、受精和着床，其IVF的成功率也会有明显降低。, 包含22
18、个非随机研究的荟萃分析表明，EM患者行IVF的妊,娠率低于输卵管因素患者，其中重度EM患者妊娠率明显下降。,BARNHART, K. et al. 2002. Effect of endometriosis on in,vitro fertilization. Fertil. Steril. 77: 11481155.,EM的ART治疗,PREGNANCY RATES FOLLOWING TREATMENTOF ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED INFERTILITY, IVF前采用GnRHa治疗可通过增加取卵数提高胚胎种植率及,降低临床前流产而改善妊娠率。, 循证医学：IVF
19、是内异症相关不孕症的选择（B级证据）。, 推荐对中-重度内异症不孕患者在IVF前采用GnRH治疗一段,时间，以提高妊娠率（A级证据）。,小 结（1）, 内异症引起不孕的原因复杂, 采取合理的内异症分期方法有助于判断不孕的严重程度及,预后, EM合并不孕的最佳治疗要依据患者的情况确定个体化治疗,方案, 不推荐单独药物治疗内异症不孕, 腹腔镜手术优于药物疗法或期待疗法, 推荐对中-重度内异症不孕IVF前联合GnRH治疗,小结（2）, 治疗方法包括：期待妊娠、药物、手术、手术+药物、促,排卵、IVF等 I/II级患者, 年龄较轻，可考虑期待妊娠或IUI 作为一线选择, 患者年龄大于35岁应采取更为积极的方法，如IUI、IVF或IVF,前排卵抑制治疗等计划., III/IV级患者 腹腔镜手术治疗, 如果手术治疗妊娠失败，推荐IVF ，有证据表明IVF比再次手,术妊娠率更高,Thank You For Your Attention !,
