康唑预防和治疗侵袭性真菌病完美版课件.ppt

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1、泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病,泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病,侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征,近年来因侵袭性真菌感染（IFI）所致的发病和死亡人数逐年增多。IFI的感染率：1. 美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为178.3/100万1.2. 1999到2003年在对血液科病人回顾性队列调查发现，IFI的感染率约为5% 2.,1.Pfaller, M.A. and D.J. Diekema, Epidemiology of invasive mycoses in North America. Crit Rev Microbiol, 2010.

2、 36(1): p. 1-53.2.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75,侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征近年来因侵袭性真菌感染,曲霉菌感染,曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉 1。曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。侵袭性曲霉病未能及早诊治的病死率高达90-100% 2。美

3、国霉菌发病率由20世纪80年代的8.4/100万增至90年代的12.4/100万 3。在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加 4 。,1. 中华医学会重症医学分会, 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007). 中华内科杂志, 2007.2.Kontoyiannis, D.P. and G.P. Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002. 21(3): p. 161-72.3.Rees, J.R., et al., The epidemiological

4、 features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.4.Koch, S., F.M. Hohne, and H.J. Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material. Mycoses, 2004. 47(1-2): p

5、. 40-6.,曲霉菌感染 曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉 1,毛霉菌感染,毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。 美国一项人群监测项目报告在1992年至1993年间毛霉菌的发病率为1.7/100万人 1 。欧洲的2004年SEIFEM数据调查表明毛霉病病死率在血液肿瘤病人中接近65% 2。,Rees, J.R., et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area,

6、1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance. Clin Infect Dis, 1998. 27(5): p. 1138-47.Pagano, L., et al., The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica, 2006. 91(8): p. 1068-75.,毛霉菌感染 毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物

7、中均较常见。,接合菌病：流行病学和发病机制,接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高主要感染途径：吸入至鼻窦和肺、口服进入胃肠道和通过皮肤创伤根霉菌是最常见的菌种人类中不常见，但有逐年增高趋势常见于实体器官移植、HIV、血液肿瘤、糖尿病和创伤/烧伤死亡率高，治疗选择有限未治患者死亡率接近100%*两性霉素B（只有静脉制剂）是唯一的治疗选择，肾毒性的副作用严重限制了其长期使用,25.Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867,接合菌病：流行病学和发病机制接合菌包括许多不同菌种，在非洲、,男性，37岁，2013年3月1

8、1日，主因发热伴牙龈出血1天入院 诊断：ph+急性淋巴细胞白血病 治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联合伊马替尼巩固治疗 治疗过程中多次发生侵袭性真菌病。 2014年2月26日行非血缘异基因造血干细胞移植治疗。,Case 1,男性，37岁，2013年3月11日，主因发热伴牙龈出血1天入,化疗12天，高热、体温39 ，不伴咳嗽咳痰；血常规：中性粒细胞0.4109/L；1,3 -D-葡聚糖阴性。治疗： 碳青霉烯联合万古霉素，治疗2天，高热无缓解 联合伏立康唑+卡泊芬净治疗，4天后，体温正常停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗,第一次IFD治疗,化

9、疗12天，高热、体温39 ，不伴咳嗽咳痰；血常规：,巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B5 ,没有出现侵袭性真菌病情况女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布Clin Infect Dis.中华内科杂志, 2007.开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b中华内科杂志, 2007.给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍

10、高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update.碳青霉烯联合万古霉素，治疗2天，高热无缓解确诊/临床诊断IFI情况实验药物 (口服混悬液/口服液)Clinical miobiology and infecton 2011, 17;1859-1867诊断：ph+急性淋巴细胞白血病Ghosal A et al.,第一次IFD,巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B第一次,2013年10月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现高热、上呼吸道感染症状，很快进展为呼吸困难、呼吸衰竭治疗： 碳青霉烯联合膦甲酸钠

11、治疗2天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧 进而联合伏立康唑+卡泊芬净治疗 7天后，体温逐渐正常，低氧血症逐渐恢复停用碳青霉烯、膦甲酸钠，继续伏立康唑+卡泊芬净治疗,第二次IFD治疗,2013年10月给予MA方案巩固治疗后于骨髓抑制期出现,第二次IFD,第二次IFD,开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院Antimicrob Agents Chemother.2003;45(W1158B):4648.导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应确诊/临床诊断IFI情况Clin Infect Dis.肝胆功能相关实验室检测结果停用碳青霉烯、万古霉素，继续伏立

12、康唑+卡泊芬净治疗肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响肝：葡萄糖苷酸化(UDP酸化代谢)单次给药400mg，与食物同服(N = 24)2006;42(12):1726-34.三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 免疫抑制剂的药物剂量调整非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。治疗：VDCLP联合伊马替尼诱导缓解后VDCP、MA、大剂量MTX等方案联合伊马替尼巩固治疗中华内科杂志, 2007.泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白的外排作用2开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病

13、率为178.泊沙康唑 (n = 301),开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b,移植过程及环孢菌素浓度监测,移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温37.5 ,没有出现侵袭性真菌病情况移植过程中，环孢菌素浓度稳定,移植过程及环孢菌素浓度监测移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周,女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院血常规：白细胞2.32109/L，血红蛋白51g/L，血小板23109/L；骨穿及白血病免疫分型考虑急性髓细胞白血病M2b；染色体46XX,t（8，21）3/46XX 15；融合基因AML1-ETO阳性HAD方案化疗骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部

14、粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为毛霉菌核磁示双侧额叶底部感染并局部脓肿形成，右侧眶内感染并内直肌与眶内壁间脓肿鼻内窥镜病理显示毛霉菌,Case 2,女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院Case 2,诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染,两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/kg/d一周后行颅内脓肿清除及鼻内镜鼻窦手术，术后病理显示毛霉菌，持续应用两性霉素B脂质体出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid巩固治疗期间持续应用泊沙康唑，骨髓抑制期联合两性霉素B,诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染两性霉素B脂质体，逐渐加量至3mg/,两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、

15、筛板切除修补术行自体外周血造血干细胞移植，联合应用两性霉素B及泊沙康唑预防真菌，过程顺利停用泊沙康唑及两性霉素B出院，随访至今白血病持续缓解，感染无反复（泊沙康唑口服持续14个月）,两次行鼻窦清理、右眶纸板切除术、筛板切除修补术,泊沙康唑概述,广谱三唑类药物特性: 与其他唑类相比，针对所有霉菌（包括难治性霉菌感染，念珠菌）唯一对接合菌有效的唑类药物广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌体内有抗数种霉菌和酵母的活性在主要研究中患者的安全性及耐受性良好,泊沙康唑概述广谱三唑类药物,作用机制,Modified from MSD

16、profile：CAN-2010-W-6004-ST-5B,作用机制Modified from MSD profile,抗真菌药物分类,抗真菌药物分类分类代表性药物中文名英文名多烯类两性霉素B及衍,所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）延长的侧链可以和受体部位紧密而稳定的结合，减少耐药的风险,三唑类药物的化学结构,所有三唑类抗真菌药物都共有一个通用基团（红色）三唑类药物的化,三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较,1. Sabatelli F et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2009.,氟康唑仅作用

17、于酵母菌有活性伊曲康唑不是对所有曲霉菌均有活性只有泊沙康唑对接合菌有活性,ND，没有确定。,三唑类抗真菌药物的抗菌谱比较1. Sabatelli F e,接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据,15. Almyroudis NG, Sutton DA, Fothergill AW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2587-90.,根霉属,毛霉属,接合菌（毛霉、根霉）敏感性数据15. Almyroudis,女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院Almyroudis NG, Sutton

18、DA, Fothergill AW, et al.Bodey, Invasive aspergillosis in 2002: an update.Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material.Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al.移植过程顺利，移植+8天曾合并肛周感染，体温37.32109/L，血红蛋白51g/L，血小板23109/L；毛霉菌易感者主要是白血病及恶性肿瘤化疗所致中性粒细胞减少的患者。单次给药400mg，与食物同服(N = 24)Tietz, Incidence of

19、 systemic mycoses in autopsy material.Fluconazole2006;50:2009.给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布与每个化疗周期同步使用，最长使用84天碳青霉烯联合膦甲酸钠治疗2天，仍高热，低氧血症无缓解，面罩吸氧诊断：ph+急性淋巴细胞白血病出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid单次给药，健康志愿者(N = 20)泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).Antimicrob Agents Chemother.Cornely OA, et al.,上

20、皮细胞与抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康唑）共培养4小时，移除培养基中的抗真菌药物，将上皮细胞A549与烟曲霉共培养，只有泊沙康唑组的上皮细胞表现出抗真菌的活性，持续时间长达48小时。采用巨噬细胞系RAW264.7也观察到类似情况。,女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院上皮细胞与抗真,康唑预防和治疗侵袭性真菌病完美版课件,肺内浓度分布（健康志愿者N=21）,9. Conte JE et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:703-707.,给药第8天（400 mg bid po，高脂饮食后10min）肺内浓度分布,血浆肺泡细胞肺上皮黏液层,泊

21、沙康唑在肺部可达到理想浓度,n=21,肺内浓度分布（健康志愿者N=21）9. Conte JE e,常用唑类药代动力学参数,T1/2：排泄半衰期； Vd/F：口服后的表观分布容积； CL：表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,常用唑类药代动力学参数参数泊沙康唑氟康唑伊曲康唑伏立康唑生物,26,食物增加泊沙康唑吸收,3. Courtney R, Wexler D, Radwanski E, et al. Br J Clin Pharmacol. 2004

22、;57:218222.,AUC、Cmax 增加4.0倍,AUC增加2.6倍 Cmax 增加3.0倍,0,0,72,60,48,36,24,12,100,200,300,400,500,600,Time, h,泊沙康唑血浆浓度 ng/mL,单次给药，健康志愿者(N = 20),高脂饮食(48.5 g脂肪),无脂饮食(0 g脂肪),空腹(基线),26食物增加泊沙康唑吸收3. Courtney R, Wex,唑类的与细胞色素P450酶的相互作用,泊沙康唑不是CYP酶系统底物11仅抑制CYP3A412,11. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B)

23、:4648.12. Wexler D, et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.,唑类的与细胞色素P450酶的相互作用泊沙康唑不是CYP酶系统,细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂- 三唑类之间存在很大差异,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用,细胞色素P450同工酶的抑制剂或诱导剂- 三唑类之间存,29,29,泊沙康唑： 可能的药物相互作用,泊沙康唑主要以原型形式排泄仅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1 不是CYP酶的底物，因此不会受到这些酶的

24、诱导剂或者抑制剂的影响1泊沙康唑是P糖蛋白的底物并且抑制P 糖蛋白的外排作用2泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代谢（20%）3,4,1. Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653. 2. Study report P02811, pp 47-49. Kenilworth, NJ, USA; February 2004.3. Krieter P et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3543-3551.4. Ghosal A et al. Drug Metab Dispos. 2004;32:267

25、-271.,通路的抑制剂或者诱导剂可能会影响血浆浓度,2929泊沙康唑： 可能的药物相互作用泊沙康唑主要以原型形式,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,Adapted from fluconazole US Pr,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用-

26、免疫抑制剂的药物剂量调整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用- 免疫抑制剂的药物剂,32,肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响,单次给

27、药400mg，与食物同服(N = 24),0,20,40,60,80,100,120,140,泊沙康唑血浆浓度，ng/mL,0,200,400,600,800,1000,10. Courtney R, Sansone A, Smith W, et al. J Clin Pharmacol. 2005;45(2):185-92.,时间(h),32肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响单次给药400mg，,33,肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响,时间(h),6. NOXAFIL Prescribing Information File of MSD,单次给药200mg，与食物同服(N = 16)

28、,33肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响时间(h)6. NO,2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南氟康唑/伊曲康唑 (n = 298)在欧洲，近几年曲霉菌的感染比例也逐年增加 4 。47/271 (17)急性或慢性广泛型GVHD染色体46XX,t（8，21）3/46XX 15；Haematologica, 2006.化疗12天，高热、体温39 ，不伴咳嗽咳痰；泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：不是CYP酶的底物，因此不会受到这些酶的诱导剂或者抑制剂的影响15 ,没有出现侵袭性真菌病情况诊断：ph+急性淋巴细胞白血病泊沙康唑血浆浓度，ng/mL曲霉感染发病率的增高更需重视，因为

29、它对患者生命的危害更严重。2004;21:645-653.FluconazoleClin Infect Dis, 1998.判定从随机分组开始到第112天，泊沙康唑与氟康唑对确诊或临床诊断的IFI的预防保护效果中华内科杂志, 2007.开始伏立康唑治疗时剂量减为1/3 b泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).,粒缺患者的抗真菌预防：泊沙康唑 vs.氟康唑/伊曲康唑,2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南粒缺患者的抗真菌预防,实验设计,随机、开放、多中心、对照实验新发或第一次复发的急性髓性白血病（AML）或骨髓增生异常综合症（

30、MDS）预计粒缺时间 (绝对粒细胞计数ANC 500/l) 7天实验药物 (口服混悬液/口服液)泊沙康唑: 200 mg一天三次标准唑类:氟康唑 400 mg 一天一次 或伊曲康唑 200 mg 一天两次与每个化疗周期同步使用，最长使用84天,Cornely O.A. et al. NEJM 2007,实验设计随机、开放、多中心、对照实验Cornely O.A.,确诊/临床诊断IFI情况,氟康唑/伊曲康唑 (n = 298),泊沙康唑 (n = 304),0,5,10,15,20,25,发生IFI的数量,30,35,2,25,7,20,所有真菌感染,曲霉感染,药物暴露期(预防结束后+7天),2

31、,33,14,26,所有真菌感染,曲霉感染,固定治疗期(100天),2%,1%,5%,1%,8%,7%,11%,9%,.Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.,P 0 .001,P 0.001,P = 0.003,P 0 .001,确诊/临床诊断IFI情况氟康唑/伊曲康唑 (n = 298),总死亡率 时间生存曲线,log rank, P = .035,生存率,1.00,0.75,0.50,0.00,0.25,0,20,40,60,80,100,天数（随机分组后）,泊沙康唑,氟康唑/伊曲康唑,Censoring time is la

32、st contact or day 100.,Cornely O.A. et al. NEJM 2007,总死亡率 时间生存曲线log rank, P = .03,对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防泊沙康唑 vs. 氟康唑,对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防,研究目的及主要研究目标,目的:评价泊沙康唑在600名异基因HSCT合并急性或慢性GVHD患者中预防IFI的安全性和耐受性 主要目标:判定从随机分组开始到第112天，泊沙康唑与氟康唑对确诊或临床诊断的IFI的预防保护效果,HSCT indicates hematopoietic stem cell transplant; GVHD, g

33、raft-versus-host disease.,Ullmann et al. NEJM 2007,研究目的及主要研究目标目的:HSCT indicates h,入组条件, 13岁的异基因HSCT受者急性或慢性广泛型GVHD接受免疫抑制治疗大剂量类固醇激素抗胸腺细胞球蛋白包含 2种免疫抑制药物或疗法的激素减量治疗,Ullmann et al. NEJM 2007,入组条件 13岁的异基因HSCT受者Ullmann et,重度, GFR 20 mL/minConte JE et al.2004;21:645-653., The epidemiology of fungal infections

34、 in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study.AUC、Cmax 增加4.Raad II et al.Hohne, and H.预计粒缺时间 (绝对粒细胞计数ANC 500/l) 7天女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院泊沙康唑 (n = 304)泊沙康唑 200mg 一日三次曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。Ullmann et al., The epidemiological features of invasive mycotic infections in the S

35、an Francisco Bay area, 1992-1993: results of population-based laboratory active surveillance.肾功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响单次给药200mg，与食物同服(N = 16)Ullmann et al.泊沙康唑血浆浓度，ng/mL108 (1130)Bone Marrow Transplant.Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al.确诊/临床诊断IFI情况,实验设计,双盲、双模拟、随机实验泊沙康唑 200mg 一日三次 氟康唑胶囊 400mg 一天一次无法口

36、服用药的患者:实验药物可以使用至患者无法耐受时为止非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天,Ullmann et al. NEJM 2007,重度, GFR 20 mL/min实验设计双盲、双模拟、随,累计预防时间,所有接受预防的患者 (ITT人群中接受 1 剂量): 泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).,Ullmann et al. NEJM 2007,42,累计预防时间泊沙康唑 (n = 301)氟康唑 (n =,异基因造血干细胞移植伴有GVHD患者的预防研究： 治疗相关不良反应 (2%),Ullmann et al. NEJM 2007,在胃肠道相关不良反应发生上，泊

37、沙康唑与氟康唑组无差异,异基因造血干细胞移植伴有GVHD患者的预防研究： 治疗相关,肝胆功能相关实验室检测结果,肝功能检测结果的变化： 从基线常见毒性判定标准（CTC）0、1或2级到研究过程中出现3或4级:,Ullmann et al. NEJM 2007,44,肝胆功能相关实验室检测结果肝功能检测结果的变化：Parame,挽救治疗,挽救治疗,康唑预防和治疗侵袭性真菌病完美版课件,长期用药不增加不良反应的发生风险,难治性IFI：397名患者800 mg qd31名患者1600mg qd d1-21200mg qd d3- 治疗时间根据疾病严重程度确定,导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应,2

38、4. Raad II et al. Clin Infect Dis. 2006;42(12):1726-34.,长期用药不增加不良反应的发生风险难治性IFI： 导致治疗中断,2010 IDSA指南推荐,17. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93.,2010 IDSA指南推荐17. Freifeld AG,2009 ECIL指南推荐,18. Maertens J, Marchetti O, Herbrecht R, et al. Bone Marrow Transplant. 2

39、011;46(5):709-18.,2009 ECIL指南推荐18. Maertens J, M,2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南,19. NCCN Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections v1.2012.,2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南19. NCCN P,Med Letter.美国疾病预防与控制中心(CDC)的流行病学研究显示：侵袭性真菌感染的年发病率为178.泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：Haematologica, 2006.大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防IFI感染，降低死亡

40、率；1200mg qd d3-Clin Infect Dis.出现肾损害，将两性霉素B脂质体减量应用，同时联合口服泊沙康唑 400mg bid2004;21:645-653.7/100万人 1 。Ullmann et al.Bone Marrow Transplant.Ullmann et al.仅抑制CYP3A4，不抑制其他的同工酶1泊沙康唑预防和治疗侵袭性真菌病2009;53:703-707.单次给药400mg，与食物同服(N = 24)泊沙康唑可以作为治疗难治性IFD和接合菌的替代药物或联合治疗方案；Sabatelli F et al.泊沙康唑和伊曲康唑有一个延长的侧链（绿色）治疗过程中

41、多次发生侵袭性真菌病。2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南,开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4cMed Letter.只有泊沙康唑对接合菌有活性实验药物 (口服混悬液/口服液)Amphotericin B及ABLC、ABCD、L-AmB泊沙康唑血浆浓度，ng/mL导致治疗中断、研究中断、死亡的不良反应发生不良反应的总患者数Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2002.肝胆功能相关实验室检测结果曲霉感染发病率的增高更需重视，因为它对患者生命的危害更严重。单次给药200mg，与食物同服(N = 16)男性，37岁，2013年3月11日，主因发热伴牙龈出血1天入院Me

42、d Letter.Ullmann et al.NOXAFIL Prescribing Information File of MSD毛霉菌分布极为广泛，土壤、空气、食物中均较常见。中华内科杂志, 2007.2012 NCCN恶性肿瘤临床实践 指南Med Letter.5 ,没有出现侵袭性真菌病情况女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院,广泛的抗真菌活性，包括曲霉菌属真菌、接合菌、念珠菌、青霉菌、隐球菌、足分支菌和着色芽生菌、组织胞浆菌和球孢子菌泊沙康唑仅仅作为CYP3A4的抑制剂与P450酶系统存在相互作用单次给药200mg，与食物同服(N = 16)在胃肠道相关不良反应发生上，泊沙康

43、唑与氟康唑组无差异从基线常见毒性判定标准（CTC）0、1或2级到研究过程中出现3或4级:中华内科杂志, 2007.非唑类的静脉预防药物替代不能超过5天5 ,没有出现侵袭性真菌病情况诊断：鼻眶脑型毛霉菌感染泊沙康唑 (n = 291); 氟康唑 (n = 288).J Clin Pharmacol.Clin Infect Dis.Cmin (157%)体内有抗数种霉菌和酵母的活性 13岁的异基因HSCT受者2004;21:645-653.Clin Infect Dis, 1998.确诊/临床诊断IFI情况2004;32:267-271.Pfaller, M.泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临

44、床需求：大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防IFI感染，降低死亡率；,Drug interactions.2004;21:645-653.对于合并严重GVHD患者的抗真菌预防Antimicrob Agents Chemother.女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院肝胆功能相关实验室检测结果Ghosal A et al.泊沙康唑被UDP葡糖醛酸代谢（20%）3,4侵袭性真菌感染(IFI)的流行病学特征单次给药400mg，与食物同服(N = 24)骨髓抑制期出现头痛、右眼肿涨及鼻腔分泌物，行鼻窥镜显示局部粘膜发黑，予局部清理，3天后分泌物培养均为毛霉菌开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/

45、4c2009;53:703-707.接合菌包括许多不同菌种，在非洲、东南亚、和南美洲的发病率较高确诊/临床诊断IFI情况Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material.唯一对接合菌有效的唑类药物Tietz, Incidence of systemic mycoses in autopsy material.肝功能不全对泊沙康唑药代动力学的影响女，26岁,主因“乏力2月余，发热1天” 入院Ullmann et al.轻度, GFR = 5080 mL/min,总 结,泊沙康唑具有下列特性，能够满足国内的临床需求：口服，广谱尤其对以下菌种所致感染有效:难治性曲霉接合菌长期服用安全性好大量的临床研究显示，泊沙康唑可以有效预防IFI感染，降低死亡率；泊沙康唑可以作为治疗难治性IFD和接合菌的替代药物或联合治疗方案；泊沙康唑对异基因造血干细胞移植抗排异药物浓度影响小。,Med Letter.开始泊沙康唑治疗时剂量减为3/4c广,