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1、GF-310万能粉碎机清洁验证文件编号：ST VP 04C004A二一一年十一月目 录一、GF-310万能粉碎机清洁验证项目提出的背景及依据二、GF-310万能粉碎机清洁验证工作的组织与实施进度计划三、GF-310万能粉碎机清洁验证方案四、GF-310万能粉碎机清洁验证验证报告五、GF-310万能粉碎机清洁验证合格证六、再验证一、 GF-310万能粉碎机清洁验证清洁验证提出的背景与依据本次制剂四工段GF-310万能粉碎机清洁验证项目是对本公司新订GF-310万能粉碎机设备清洁标准操作规程（SOP CM 40028A）的首次验证，旨在通过验证确认本公司新订GF-310万能粉碎机设备清洁标准操作规
2、程（SOP CM 40028A）切实可行。本次制剂四工段GF-310万能粉碎机清洁验证项目系根据公司验证领导小组制定的公司制剂四工段首次GMP认证验证工作总计划书提出。 二、 GF-310万能粉碎机清洁验证清洁验证工作组织与实施进度计划1. GF-310万能粉碎机清洁验证清洁验证工作组织根据公司验证管理制度和本次公司制剂四工段首次GMP认证验证工作总计划书，公司制剂四工段GF-310万能粉碎机清洁验证工作系由公司清洁验证小组组织实施，验证小组组成成员及职责如下表：验证小组成员姓名岗位/职务/职称本项目验证工作职责2. GF-310万能粉碎机清洁验证实施进度计划根据公司制剂四工段首次GMP认证验
3、证工作总计划书，GF-310万能粉碎机清洁验证工作实施进度计划安排如下表：GF-310万能粉碎机清洁验证方案起草GF-310万能粉碎机清洁验证方案审核批准GF-310万能粉碎机清洁验证实施时间安排GF-310万能粉碎机清洁验证报告编写GF-310万能粉碎机清洁验证报告审核批准 GF-310万能粉碎机清洁验证方案验证文件编号方案编写人方案审核人工程部部长年 月 日生产负责人年 月 日质量负责人年 月 日方案批准人总工程师/质量受权人年 月 日目 录1、概述2、验证目的3、职责 3.1 验证领导小组 3.2 工程部 3.3 质保部 3.4 质检部 3.5 制剂四工段 3.6质量受权人4、原理5、设
4、备、产品特性描述以及检测对象风险评估5.1 设备特性描述 5.2 使用本设备生产的产品5.3参照检测对象的选择6、验证内容 6.1 验证的准备工作6.1.1验证所需文件资料6.1.2 验证所需同的试验条件 6.2确定最差条件参数：6.3 取样计划6.3.1 取样点的确定6.3.2取样方法的确定6.3.2.1 化学验证取样6.3.2.2 微生物验证取样6.4确定残余物限量标准6.4.1化学样品可接受标准6.4.2微生物取样可接受标准6.5确定检验方法 6.6 验证次数6.7验证实施6.7.1 清洁效果的验证6.7.2清洁存放期的验证 7、拟订验证周期 8、验证结果评定与结论9、附件三、GF-31
5、0万能粉碎机清洁验证方案1、概述 GF-310万能粉碎机是制剂四工段制粒设备，需要用该设备进行生产的产品。在GF-310万能粉碎机设备验证过程中建立了GF-310万能粉碎机设备清洁标准操作规程（SOP CM 40028A）。 由于GF-310万能粉碎机需要更换品种生产，为防止出现交叉污染，建立的清洁规程必须能够保证按规程清洁后，设备表面残余物以及微生物污染不得超过预先确定的限度要求。2、验证目的 为确认GF-310万能粉碎机的清洁规程能够使设备清洁后，表面残余物不超过规定的残余物限量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行。3、职责3.1 验
6、证领导小组1.负责验证方案的审批。2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.负责验证数据及结果的审核。4.负责验证报告的审批。5.负责发放验证证书。6.负责再验证周期的确认。3.2工程部1.负责组织试验所需仪器、设备的验证。2.负责仪器、仪表、量具等的校正。3.3质保部1.负责拟订验证方案。2.负责取样。3.起草验证报告，报验证领导小组，发放验证证书，再验证周期的确认。3.4质检部1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。2.负责样品的检验。3.负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析。3.5制剂四工段1.负责设备的清洁。2.负责根据验证试验结果，修改设
7、备清洁程序。3.6质量受权人/总工程师批准1.负责验证方案的批准2.负责验证报告的批准4、原理本验证方案选择最不利清洁条件，对GF-310万能粉碎机清洁规程进行验证。首先根据下一批最小批量的最大允许残留量（10mg/kg）以及与产品接触的所有设备总面积，计算得到单位面积上的残留量，然后，用棉签擦拭取样、溶媒冲洗取样、最终冲洗水取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于残余物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。5、设备、产品特性描述以及检测对象风险评估5.1设备特性描述，见表1：描述设备的材质、容量等特性。表1：GF-310万能粉
8、碎机设备特性描述设备编号设备名称万能粉碎机设备型号所属部门设备位置设备特性项目设备材质生产能力主轴轴速粉碎细度进料粒度电机功率除尘电机功率外形尺寸参数确认参数确认人： 年 月 日工程部部门复核： 年 月 日5.2使用本GF-310万能粉碎机生产的产品清单，见表2：列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程进行简单描述。表2：使用GF-310万能粉碎机生产的产品特性描述使用GF-310万能粉碎机生产的产品名称规格批量活性成分工艺简述参数确认参数确认： 年 月 日质保部复核： 年 月 日5.3参照检测对象的选择：本验证方案以活性成分为主要检测对象，根据使用本设备进行生产
9、的产品有：阿胶颗粒、阿胶当归颗粒、健胃消食片、聚乙二醇4000散、蒙脱石散等品种，其中健胃消食片、聚乙二醇4000散、蒙脱石散等三个品种均只粉碎蔗糖、香兰素等辅料。经风险分析及评估各产品活性成分的特性，选择在水中溶解度最低、活性或毒性较强的活性成分作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。风险分析及评估表即检测对象选择与确定表见表3。表3：风险分析及评估表即检测对象选择与确定表制剂品种活性成分毒性比较日服用剂量比较溶解性比较风险系数综合排序毒性分值毒性描述服用计量分值日服用剂量溶解性分值溶解比例溶解情况6、验证内容6.1 验证的准备工作6.1.1 验证所需文件资料进行设备清洁验证
10、前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、计量器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程，并进行培训，将情况记录于下表4；将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于下表5。表4：验证所需的文件资料、存放及培训确认表资料名称文件编号存放处是否培训记录及复核记录人： 年 月 日 质保部门复核： 年 月 日表5：验证所需检验仪器、仪表、量具清单及校正情况验证方案检测对象名称规格型号仪器编号校正结果校正有效期记录及复核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日
11、6.1.2 验证所需的试验条件：列出验证所需的试验条件，包括：清洁剂、消毒剂；检验仪器、器具及其它条件。见下表6：验证所需试验条件表6：验证所需试验条件试验条件名称规格数量准备方法记录及复核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日6.2确定最差条件参数：根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算残余物限量。参数名称、选择原则见下表7，确定结果见表8。表7：设备清洁验证最差条件参数选择条件参数名称选择原则批量选本组产品中的最小值棉签擦拭取样位置及面积（cm2/棉签）棉签擦拭取样位置：选择最难清洗的部位；棉签取样面积：每个棉签擦拭25 cm2，每个点取100
12、 cm2；允许残留量最大比例值10mg/kg设备与产品直接接触的内表面积（cm2）取实测值冲洗溶剂体积（ml）取实际用量回收率一般取50%表8：设备清洁规程验证最差条件参数确定表设备编号设备名称设备型号所属部门存放位置产品名称活性成分规格批量批重量（kg）风险系数综合排序参数确定参数名称选择原则单位参数值风险系数综合排序选最大值/下批产品批量选最小值Kg棉签取样面积固定值cm2设备内表面积取实测值cm2冲洗溶剂体积取实际用量ml取样回收率约定值（50%）记录及复核 记录人： 年 月 日 质检部部门复核： 年 月 日质保部部门复核： 年 月 日6.3 取样计划6.3.1 取样点的确定棉签擦拭法：
13、应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。溶媒冲洗法：将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。最终冲洗水：设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。清洁验证取样点确认下表9。表9：设备清洁程序验证取样点确定表设备编号P00249设备名称万能粉碎机设备型号GF-310所属部门生产制造部制剂四工段设备位置粉碎过筛室C-P0427取样点编号取样点位置取样方法检验目的备注记录及复核 记录人： 年 月 日 质保部部门复核： 年 月 日 附取样点位置图：（图1）6.3.2取样方法的确定6.3.2.1 化学验证取样6
14、.3.2.1.1 棉签擦拭取样：针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。棉签擦试法取样：设备清洁结束后，对机器表面、内部及缝隙间等，用不锈钢镊子夹住用纯化水或适当的清洗溶剂浸润的棉球在设备25cm2面积的表面、边角缝隙、最容易为固体残留物、液体残留的地方擦拭三遍取样（横擦竖擦各一次则算一遍），共取4个点（100cm2），然后分别放入装有规定溶剂（如：10m纯化水或适当的清洗溶剂）试管中振摇（或用超声波振荡），使残留物从棉球中释放出来供测试残留量。棉签擦拭取样示意图：（图2）6.3.2.1.2 溶媒冲洗取样：采用对活性成分溶解效果好、安全无毒的溶媒，冲洗设
15、备内表面，评价活性成分在整个设备内表面（或与物料接触部位）的潜在残留量。6.3.2.1.3 最终冲洗水取样：用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分（包括清洁剂）的潜在残留量。6.3.2.2 微生物验证取样：微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。棉签擦拭法取样：评价最难清洗部位的微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌pH7.0蛋白胨缓冲液润湿，在最难清洗部位擦拭取样。方法：设备清洁结束后，对机器表面、内部及缝隙间等，用不锈钢镊子夹住用已灭菌用pH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液润湿的棉球在设备25cm2面积的表面、边角缝隙、最容易为固体残留物、液体残留的地方擦拭三遍取样（横
16、擦竖擦各一次则算一遍），共取4个点（100cm2），然后分别放入装有10mlpH7.0氯化钠蛋白胨缓冲液试管中振摇（或用超声波振荡），使残留物从棉球中释放出来供测试残留量。棉签擦拭取样示意图（同上图2）。6.3.2.3 取样回收率试验：用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行3次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取50%。6.4确定残余物限量标准（参见2010年版药品GMP指
17、南）6.4.1化学样品可接受标准6.4.1.1 参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味。6.4.1.2 棉签擦拭法取样，活性成份最大允许残留量为下批产品最小批量的10mg/kg，单位面积设备表面残留限度计算公式为：擦拭法单位面积允许最大残留量 =下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率与产品接触的所以设备总表面积(cm2)棉签擦拭法取样残留量计算表见下表9。6.4.1.3 溶媒冲洗取样，活性成份最大允许残留量为下批产品最小批量的10mg/kg，每ml冲洗溶媒中的最大允许残留量（g）计算公式为：溶媒冲洗法允许最大残留量 =下批
18、产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率冲洗溶媒体积(ml)溶媒冲洗取样残留量计算表见下表9。表9：棉签擦拭法取样残留量以及溶媒冲洗法残留量计算表检测对象产品名称： 活性名称： 棉签擦拭法取样残留量 计算方法： 下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率 与产品接触的所以设备总表面积(cm2)溶媒冲洗法残留量计算方法： 下批产品最小批量（kg）10mg/kg 取样回收率 冲洗溶媒体积(ml)计算结果参数下批产品的最小批量（kg）该批与产品接触的所以设备总表面积(m2)冲洗溶媒体积(ml)取样回收率残留量计算结果棉签擦拭法取样法溶媒冲洗法记录及复核 记录人： 年 月 日 质检部部门
19、复核： 年 月 日残留量确认棉签擦拭法取样法残留量：溶媒冲洗法残留量：质检部： 年 月 日质保部： 年 月 日6.4.1.4 最终冲洗水取样：以冲洗用水做对照，用紫外分光光度法进行分析，在波长210360nm范围内，吸收度应不超过0.03。6.4.2微生物取样可接受标准： 棉签取样法：50 CFU/棉签6.5确定检验方法6.5.1棉签擦拭、溶媒冲洗取样：样品用HPLC、紫外法或灵敏度类似的方法进行检测。擦拭法检验方法确认/验证记录表见下表10：表10：擦拭法残留量检验方法确认/验证记录擦拭法检验方法类型已有法定标准依 据：自拟检验方法自拟依据：注：如需要续页请附在该页后即可。确定检验方法检验及
20、复核检验人： 年 月 日质检部部门复核： 年 月 日部门确认质检部： 年 月 日6.5.2最终冲洗水取样：样品用紫外-可见分光光度法进行扫描检测，同时用冲洗用水做空白对照。6.5.3微生物取样：用菌落计数法进行检测。6.6 验证次数检测对象所对应的产品连续生产3批，每批产品生产结束后进行清洁，均应按本验证方案进行验证。6.7 验证实施6.7.1清洁效果的验证：经确定的验证批次生产结束，操作人员按GF-310万能粉碎机清洁规程进行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录下表11。验证应连续进行3次。表11：设备清洁规程验证检测结果记录设备编号设备名称所属部门生产制造
21、部制剂四工段设备位置粉碎过筛室C-P0427取样人/QA药品名称批号取样日期检测项目化学检测结果微生物检测结果外观检查棉签擦拭取样溶媒冲洗取样最终冲洗水取样棉签擦拭取样可接受标准无可见残留物或气味吸收度0.0350 CFU/棉签取样点检验及复核检测人： 年 月 日 复核人： 年 月 日检测人： 年 月 日 复核人： 年 月 日结果评价质检部： 年 月 日6.7.2设备清洁前、后存放效期的验证：1. 设备在每批生产结束后的当日内进行清洁并清洁完毕。2. GF-310万能粉碎机清洁消毒后存放期限验证:清洁后第一天、第二天、第三天、第四天、第五天在不同的位置用消毒的棉签取样检测微生物，见表12。以确
22、定设备清洁后的存放有效期。表12：设备清洁消毒后存放期验证记录设备编号设备名称所属部门设备位置取样人/QA药品名称批号取样日期微生物检测结果： 检测人： 年 月 日 复核人： 年 月 日结果评价质检部： 年 月 日7、拟订验证周期质保部负责根据验证结果拟订验证周期表，见下表13。表13：设备清洁规程验证周期设备编号设备名称设备型号设备位置清洁程序编号名 称使用该设备的产品描述产品名称规格批量风险系数综合排序记录及复核 记录人： 年 月 日 部门复核： 年 月 日定期再验证1次/3年变更控制在下列情况下，应对本检验方法进行再验证：1. 清洁规程有重要修改，可能会影响清洁效果时；2. 生产的产品有所改变，可能会影响残余物的可接受限度时；3. 生产设备有重大变化；4. 认为有必要对清洁质量进行检查时。确认 质量负责人： 年 月 日 验证领导小组： 年 月 日8、 验证结果评定与结论 质检部负责收集各项验证试验结果及评价记录，制剂四工段负责起草完善后的设备清洁规程，质保部起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（见附件2），确认设备清洁程序的验证周期。9、附件
